Bisfosfonaatbehandeling van 70-79-jarige vrouwen met osteoporotische wervelfracturen voorkomt heupfracturen

De ziektelast door osteoporose betreft breuken van met name pols, wervels en heup. Patiënten met pols- en heupfracturen komen bijna altijd onder medische controle, zonder dat dit steeds leidt tot onderzoek naar osteoporose. Ongeveer eenderde van de wervelbreuken krijgt medische aandacht, maar voor de meeste wervelbreuken is er die aandacht niet. Toch bestaat er bij zogenaamde asymptomatische wervelbreuken een belangrijke negatieve invloed op de kwaliteit van leven.1 De oudere vrouw en haar arts vinden maar al te vaak dat een wervelmisvorming ‘bij het leven hoort’, terwijl de eerste wervelbreuk vaak het begin vormt van een steeds ernstiger wordende osteoporotische misvorming van de wervelkolom.

Vrouwen met een wervelbreuk hebben een veel hogere kans op een nieuwe werveldeformatie dan vrouwen zonder. Ook geldt dat hoe meer osteoporotische deformaties aanwezig zijn, hoe meer kans er op een nieuwe misvorming bestaat. Recentelijk zijn deze reeds bekende feiten op een veel grotere schaal nauwkeurig vastgelegd toen gegevens van grote groepen met placebo behandelde osteoporotische patiënten geanalyseerd konden worden.2 3 Belangrijk bleek tevens het gegeven dat vrouwen met een bestaande wervelfractuur een meer dan 2 maal hogere kans hebben op een heupfractuur.2-4 Het bestaan van osteoporotische wervelfracturen - ook de zogenaamde asymptomatische - markeert de noodzaak voor verder beleid.

Heupfracturen veroorzaken een grote morbiditeit en mortaliteit.5 Betrouwbare gegevens over medicamenteuze vermindering van het risico op heupfracturen zijn uiterst schaars. Observationele onderzoeken met oestrogeensuppletie in de USA suggereren een gunstig effect, maar missen voldoende bewijskracht.6 In Frankrijk werd een gunstig effect gezien bij oudere vrouwen in het verpleeghuis na toediening van extra calcium en colecalciferol, bij vergelijking met placebo.7

Het bisfosfonaat alendroninezuur verminderde de heupfractuurincidentie reeds na 18 maanden bij vrouwen tussen de 55 en 80 jaar oud met wervelfracturen of botdensitometrisch bepaalde osteoporose vergeleken met vrouwen die met placebo behandeld werden. Wanneer de vrouwen in deze leeftijdsgroep reeds een wervelfractuur hadden, bedroeg het aantal vrouwen nodig om een heupfractuur te voorkomen (‘number needed to treat’ (NNT)) binnen 5 jaar 46 en zonder wervelfractuur 66; voor het optreden van een nieuwe wervelfractuur bleken deze getallen respectievelijk 8 en 29.8

Risedroninezuur

Dezelfde snelle, gunstige effecten op het voorkomen van nieuwe wervelfracturen werden gevonden met een nieuw bisfosfonaat, risedroninezuur.9 10 Met dit laatste, recentelijk in Nederland geregistreerde middel werd na 12 maanden een statistisch significante afname gevonden van nieuwe wervelfracturen van 65 (NNT: 25) en 61 (NNT: 14). Het is echter niet altijd mogelijk NNT's van verschillende onderzoeken met elkaar te vergelijken. Door verschillen in onderzoekspopulaties en door verschillen in fractuurincidentie in de placebogroepen kan vergelijking van NNT's van verschillende onderzoeken bias opleveren en tot onjuiste interpretaties leiden.

Zeer recentelijk zijn belangwekkende resultaten gepubliceerd over het effect van risedroninezuur op het risico van heupfracturen bij 9331 vrouwen van 70 jaar en ouder.11 Het ging om een groot internationaal onderzoek in Europa, Amerika, Australië en Nieuw-Zeeland. Hierbij bleek met name de aanwezigheid van osteoporotische wervelfracturen bepalend voor het gunstig effect op het voorkómen van heupfracturen. Dit lijkt belangrijk, omdat in een relatief gemakkelijk te diagnosticeren groep reductie van het aantal heupfracturen een aanzienlijk effect kan hebben op morbiditeit en sterfte. Er werden 2 groepen onderscheiden. De ene groep bestond uit 5445 vrouwen van 70-79 jaar oud met osteoporose die was vastgesteld met een botmineraaldichtheidsmeting van de heuphals (T-score meer dan 3 SD onder de piekbotmassa) en met tenminste 1 klinische risicofactor voor heupfractuur. Tot een klinisch risico voor heupfractuur werden gerekend: moeite met opstaan uit stoel, onzekere gang en valneiging, valincident gedurende afgelopen jaar, roken, familiaire belasting en eerder doorgemaakte heupfractuur. In deze groep had bij de start van het onderzoek ongeveer 40 van de patiënten een wervelfractuur. De andere groep bestond uit 3886 vrouwen van 80 jaar en ouder met tenminste 1 risicofactor voor een heupfractuur. In deze groep waren slechts bij een minderheid gegevens beschikbaar over aanwezigheid van wervelfracturen en botmineraaldichtheid.

De vrouwen in beide groepen werden vervolgens gerandomiseerd voor behandelingen met placebo, risedroninezuur 2,5 mg en risedroninezuur 5 mg. Allen kregen per dag 1000 mg elementair calcium gesuppleerd en, wanneer de 25-hydroxyvitamine-D-spiegel verlaagd was, bovendien 500 IU colecalciferol. De risedroninezuurgroep werd als één geheel geanalyseerd en vergeleken met de placebogroep. De belangrijkste bevindingen waren de volgende.

De kans op een heupfractuur bij alle osteoporotische vrouwen van 70-79 jaar bleek door gebruik van risedroninezuur 40 lager (relatief risico (RR): 0,6; 95-BI: 0,4-0,9). Bij vrouwen uit deze groep met een wervelfractuur bij de start van de behandeling was de kans op een heupfractuur met 60 verminderd (RR: 0,4; 95-BI: 0,2-0,8); zonder wervelfractuur was er geen significant verschil met de placebogroep.

Bij 80-plussers met één of meer risicofactoren voor een heupfractuur kon met risedroninezuur geen verschil worden gevonden in vergelijking met de placebogroep.

De behandeling met risedroninezuur werd goed verdragen. Er konden geen verschillen in bijwerkingen worden aangetoond, ook niet bij de 80-plussers, tussen de placebo- en de risedroninezuurgebruiksters. Dit komt overeen met bevindingen in de andere klinische trials gericht op wervelfracturen met risedroninezuur.9 10 Belangrijk is het feit dat in deze trials patiënten met verhoogde gastro-intestinale risico's niet uitgesloten werden, hetgeen in sommige trials met andere bisfosfonaten soms wel het geval was.

Dit is het eerste goed opgezette onderzoek waarbij uitsluitend 70- en 80-plussers werden onderzocht, leeftijdsgroepen waarin heupfracturen een grote bedreiging vormen. Op grond van de gepubliceerde cijfers kan berekend worden dat het aantal vrouwen dat nodig was om 1 heupfractuur te voorkomen 77 was na 3 jaar behandeling in de gehele groep osteoporotische zeventigers. In de groep met wervelfracturen was dit aantal beduidend lager, namelijk 29.

Leeftijdsgroepen

Heupfracturen bij postmenopauzale vrouwen met te lage botmineraaldichtheid van de lumbale wervels (T 11

De groep 80-plussers met tenminste één risicofactor voor heupfracturen werd niet beschermd door risedroninezuur. Verklaringen hiervoor kunnen zijn dat osteoporose bij deze leeftijdsgroep geen belangrijke etiologische factor is, maar dat andere aandoeningen veel bepalender zijn. Juist bij deze ouderen zouden bijvoorbeeld maatregelen om een verhoogde valneiging te verminderen of de toepassing van heupbeschermers van belang kunnen zijn.12 De rol van calcium- en colecalciferolsuppletie is in deze populatie niet volledig duidelijk. Ook is het onbekend of de groep van 80-plussers wel osteoporose had. Bij eenderde waren botmetingen verricht, waarbij de meerderheid osteoporotisch bleek met een relatief hoge heupfractuurincidentie (9,7 over 3 jaar) met bij de overige tweederde zonder botmetingen in de placebogroep een veel lagere fractuurincidentie (3,6 over 3 jaar). Dit suggereert dat de klinische risicofactoren voor heupfracturen, die bij de insluiting werden gebruikt, niet adequaat zijn, zoals voorheen werd gedacht.

Op grond van de beschikbare gegevens kan gesteld worden dat zowel met alendroninezuur als nu ook met risedroninezuur een reductie is te verkrijgen van de incidentie van heupfracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporotische werveldeformaties. Er zijn critici die zich terecht afvragen of een veel langer gebruik dan 3 of 4 jaar van bisfosfonaten even effectief zal blijken of juist een omgekeerd effect zal hebben, als gevolg van de door deze middelen geïnduceerde langdurig vertraagde botombouw. Echter, 7 jaar durende onderzoeken met etidroninezuur13 en alendroninezuur14 lieten na vooral de eerste twee succesvolle jaren een veel langzamere, maar gestage verdere stijging zien van de botmineraaldichtheid, maar waren te klein voor een uitspraak over het voorkómen van fracturen.

Het voorgaande leidt tot de overweging dat vooral diagnostiek van osteoporotische wervelmisvormingen bij de 70-79-jarige vrouw een voorspellende waarde heeft voor het beloop van de ziekte en het optreden van heupfracturen, en een indicatie kan opleveren voor behandeling.