Bijnierschorsinsufficiëntie door geneesmiddelen

Zie ook het artikel op bl. 918.

Het spectrum van oorzaken van primaire bijnierschorsinsufficiëntie is in de laatste 40 jaar al sterk veranderd doordat auto-immuunziekten tuberculose hebben vervangen als de meest voorkomende oorzaak van primaire bijnierschorsinsufficiëntie; ze worden bij ten minste 84 van de patiënten gevonden.12 Bovendien komt nu ook vaker destructie van de bijnierschors door metastasen van tumoren elders voor, terwijl iatrogene oorzaken een steeds grotere plaats gaan innemen, zoals de bijnierschorsinsufficiëntie na het gebruik van corticosteroïden.

Bij ernstig zieken die in het ziekenhuis zijn opgenomen, kan zich evenwel ook een atypische vorm van bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelen, waarop men speciaal bedacht moet zijn (tabel).2 Dit ziektebeeld ziet men ontstaan door ischemie van de bijnieren bij uitgebreide retroperitoneale bloedingen na grote operaties en trauma en door bloedingen in de bijnieren in geval van trombocytopenie of overmatige doses anticoagulantia. Gebruik van sommige geneesmiddelen die geen corticosteroïden zijn, kan eveneens tot een atypisch verlopende bijnierschorsinsufficiëntie leiden.

De synthese van steroïden in de bijnierschors en in de Leydig-cellen van de testikel is een ingewikkeld proces waarin cholesterol via allerlei tussenprodukten wordt omgezet in cortisol, aldosteron, androsteendion en testosteron. De enzymen, die de omzettingen van deze steroïden katalyseren, zijn vrijwel alle van cytochroom P-450 afhankelijk. Geneesmiddelen als metyrapon (Metopiron), aminoglutethimide en mitotaan (Lysodren) remmen de steroïdsynthese via onderdrukking van enzymactiviteit in de bijnierschors en worden klinisch gebruikt om bijnierschorsinsufficiëntie te induceren bij ziektebeelden zoals het syndroom van Cushing en het gemetastaseerde endocrien-afhankelijke mammacarcinoom.

De laatste jaren werd een serie geneesmiddelen geïntroduceerd die afgeleiden zijn van de imidazoolderivaten: ketoconazol (Nizoral) en miconazol (Daktarin) die werkzaam zijn gebleken bij de behandeling van lokale, algemene en gegeneraliseerde schimmelinfecties, en etomidaat (Hypnomidaat) dat een snelwerkend narcoticum is. Deze stoffen grijpen evenwel in op de steroïdsynthese door enzymremming.

Ketoconazol bleek een specifieke en krachtige remmer te zijn van het 17-20-lyase-enzym in de testikel en het 17?-hydroxylase in de bijnierschors. Offerhaus schreef eerder in dit tijdschrift over deze werkingen.3 In lage concentraties blokkeert ketoconazol de omzetting van androsteendion in testosteron en in hogere concentraties wordt de omzetting van progesteron in 17?-hydroxyprogesteron geremd, waardoor produktie van cortisol wordt verminderd.45 Eénmalige toediening van 200 mg ketoconazol remt de totale en vrije testosteronconcentratie van het plasma bij normale mannen binnen 4-8 uur met 60.6 Langdurige behandeling met ketoconazol in hogere doseringen (800-1200 mgdag gedurende 1 week-18 maanden) veroorzaakte bijwerkingen als gynaecomastie, oligospermie, azoöspermie, impotentie en libidoverlies.7 Deze ‘ontmannende’ effecten van een chronische behandeling met ketoconazol hebben geleid tot nieuwe toepassingen voor het geneesmiddel: geslaagde chemische castratie bij het gemetastaseerde prostaatcarcinoom en bij de behandeling van pubertas praecox werd beschreven.89

In een dosering van 400-600 mgdag remt ketoconazol ook de reactie van de bijnierschors op adrenocorticotroop hormoon (ACTH),5 terwijl de basale cortisolsecretie niet verandert.6 Ook deze ‘bijwerking’ van ketoconazol kon worden omgezet in nieuwe indicaties voor het geneesmiddel: (a) bij overproduktie van cortisol door de hyperplastische bijnierschors van patiënten met de ziekte van Cushing, (b) bij ectopische produktie van ACTH door een longcarcinoom en (c) bij autonome bijnierschorstumoren.10-12 Chronische behandeling met 600-1200 mg ketoconazol per dag gaf een gunstig resultaat te zien.

Een andere, nieuwe, potentieel belangrijke observatie is dat ketoconazol de cholesterolsynthese bij de mens kan remmen door een blokkade van de omzetting van lanosterol en cholesterol.13

Etomidaat bleek in lage concentraties een krachtige remmer van het 11?-hydroxylase te zijn (het enzym dat desoxycortisol omzet in cortisol) en in hogere concentraties ook van het cholesterolzijketensplitsende enzym dat cholesterol omzet in pregnenolon.1415 Infusie van etomidaat gedurende langere tijd bijv. ter verkrijging van sedatie tijdens beademing van intensive care-patiënten of tijdens narcose, veroorzaakt een sterke daling van de cortisolconcentraties in plasma en een remming van het vermogen van de bijnierschors om te reageren op stress en op de toediening van ACTH.1416-18

Deze waarnemingen werden gedaan na de mededeling van Ledingham en Watt dat een toename in de sterfte van traumapatiënten op de intensive care-afdeling van hun ziekenhuis in Glasgow samenviel met het begin van het gebruik van etomidaat.19 In dit nummer van het tijdschrift vestigen wij de aandacht op het feit dat ook een éénmalige injectie van etomidaat, gebruikt ter inleiding van narcose bij normale individuen, gepaard gaat met een aanzienlijke voorbijgaande remming van de 11?-hydroxylase-activiteit:20 dit uit zich in een daling van het cortisolgehalte in plasma gedurende de 1 tot 5 uur na toediening van etomidaat, die gepaard gaat met een stijging van de plasma-ACTH en desoxycortisolconcentraties.

Wat betekenen deze observaties nu voor de dagelijkse praktijk? In uitgebreide in vivo- en in vitro-onderzoeken met geïsoleerde menselijke en ratte-bijniercellen in kortdurende kweek bleek dat etomidaat een meer dan 10 maal zo sterk remmend effect had als metyrapon op de door ACTH gestimuleerde cortisolsecretie bij de mens en corticosteronsecretie bij de rat (figuur 1 en 2).141520 Etomidaat is vooral een remmer van het 11?-hydroxylase, terwijl ketoconazol vooral het 17?-hydroxylase en 17-20-lyase remt. Verder bleek dat vrij hoge concentraties miconazol het 21-hydroxylase-enzym in de menselijke bijnierschors selectief remmen.15 Van klinisch belang lijkt dat onze experimenten met menselijke bijnierschorscellen duiden op een aanzienlijke variabiliteit van de gevoeligheid van het 11?-hydroxylase voor etomidaat (zie figuur 1): 10^-7 molair etomidaat remde in de celsuspensies bereid uit de hyperplastische bijnierschors van 4 verschillende patiënten met de ziekte van Cushing15 de door ACTH gestimuleerde cortisolsynthese met respectievelijk 52, 59, 82 en 90.

Ketoconazol en etomidaat in lage doseringen remmen de bijnierschorsfunctie van normale individuen voorbijgaand, maar de reserve van het hypothalamo-hypofyse-bijnierschorssysteem is voldoende om deze remming te compenseren. De aanzienlijke interindividuele variabiliteit van de gevoeligheid van de bijnierschors voor deze geneesmiddelen stemt echter tot nadenken.

Het gebruik van deze geneesmiddelen is potentieel gevaarlijk bij patiënten bij wie een sluipende bijnierschorsinsufficiëntie (door auto-immuunziekte, tuberculose, maligniteit of een hypofysetumor veroorzaakt) (nog) niet is gediagnostiseerd en die juist door een toegenomen gevoeligheid voor schimmelinfecties of door de aard van hun ziekteproces in aanmerking komen voor behandeling met ketoconazol of voor korte diagnostische ingrepen onder etomidaat-narcose. Dit probleem doet zich nog vaker voor bij de merendeels zeer zieke, met dreigende immunodeficiëntie (door cytostaticagebruik, kwaadaardige bloedziekten en HTLV III-virusinfecties), bij wie hoge doseringen ketoconazol worden voorgeschreven ter preventie of behandeling van gegeneraliseerde schimmelinfecties.

Het klinische beloop van bijnierschorsinsufficiëntie is sluipend en bij (door andere processen veroorzaakte) ernstig zieke patiënten moeilijk herkenbaar (zoals uit de tabel blijkt). Het lijkt daarom verstandig ketoconazol en etomidaat bij deze categorieën patiënten alleen te gebruiken te zamen met gelijktijdige substitutie met hydrocortison.