Bestaat latente HIV-infectie?

Infectie met het humane immunodeficiëntie-virus (HIV) verloopt in verschillende klinische stadia. De acute HIV-infectie (Centers for Disease Control (CDC)-classificatiegroep I) wordt gevolgd door een fase waarin de patiënt aantoonbare antistoffen tegen HIV heeft, maar klinische symptomen ontbreken (CDC-groep II). Deze fase, die vele jaren kan duren, wordt de asymptomatische of latente fase genoemd. De term ‘latent’ is evenwel misleidend, daar gedurende deze periode vrijwel alle patiënten een geleidelijke achteruitgang doormaken van het afweersysteem, zich uitende in een depletie van CD4-T-cellen. Bovendien zijn metabole en endocriene veranderingen gevonden bij patiënten met een asymptomatische HIV-infectie. Deze bevindingen, die wij in het navolgende zullen beschrijven, waren niet goed te interpreteren in het kader van een echte latente HIV-infectie. Bij asymptomatische HIV-infectie waren in het bloed weliswaar serologische aanwijzingen voor HIV-infectie aanwezig, maar er bestonden geen aanwijzingen voor actieve virusreplicatie. Het is echter onlangs gebleken dat er wel degelijk sprake is van een actieve virale infectie bij personen zonder symptomen.12 Deze bevindingen vormen waarschijnlijk de verklaring van veranderingen in diverse niet-virale kenmerken bij personen met een asymptomatische infectie met HIV.

Basaal metabolisme

Een effect van infectie met HIV is een toename van het basale metabolisme in vergelijking met personen uit controlegroepen. Deze stijging is aantoonbaar bij zowel seropositieven zonder symptomen als patiënten met AIDS,3-5 en er is geen verschil in de mate van stijging van het basale metabolisme tussen de groepen met en zonder symptomen. Bij beide bedraagt de stijging ongeveer 10, suggererend dat HIV-infectie het basale metabolisme beïnvloedt onafhankelijk van de fase van de ziekte. Het is opvallend dat patiënten zonder symptomen geen klachten van gewichtsverlies hebben, terwijl tijdens de AIDS-fase gewichtsverlies een karakteristiek verschijnsel is. Kennelijk heeft een geringe stijging van het basale metabolisme op zich geen effect op het gewicht, zolang geen additionele katabole verschijnselen van AIDS optreden ten gevolge van anorexia, intestinale complicaties met verminderde voedselabsorptie, opportunistische infecties of maligniteiten.

Lipidenstofwisseling

De verhoging van het basale metabolisme is niet de enige metabole verandering die al in de asymptomatische fase van infectie met HIV aantoonbaar is. Er zijn ook veranderingen in de lipidenstofwisseling, bestaande uit een daling van de concentraties van totaal- en ‘high-density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterol, het apolipoproteïne A-I (apo A-I) en apo B-100.6 Indien de waarden van seropositieven en van AIDS-patiënten worden vergeleken, valt opnieuw op dat er geen verschil is tussen de verschillende stadia van HIV-infectie. Tevens bestaan er veranderingen in de synthese van triglyceriden in de lever. De de novo-synthese van triglyceriden blijkt bij asymptomatische HIV-infectie hoger te zijn dan bij gezonde personen. Met betrekking tot triglyceriden is er wel een verschil tussen de verschillende stadia van HIV-infectie: de de novo-synthese in de lever is meer gestimuleerd bij patiënten met AIDS dan bij personen met een asymptomatische HIV-infectie.7

Schildklierhormonen

Een ander epifenomeen tijdens de asymptomatische fase van HIV-infectie is de verandering van de schildklierfunctie, die min of meer uniek lijkt te zijn voor HIV-infectie. Veel ziekten hebben effecten op het schildkliermetabolisme. Daar deze effecten op de plasmaconcentraties van schildklierhormonen ook optreden bij personen die een normale schildklierfunctie hebben, wordt dit ook wel aangeduid met het ‘euthyroid sick’syndroom. De belangrijkste manifestaties van het euthyroid sick-syndroom bestaan uit een daling van de plasmaconcentraties van tri-jodothyronine (T₃) en een stijging van ‘reverse’ T_T3.8 De plasmaconcentratie van thyroxine (T₄) daalt alleen bij zeer ernstige ziekten. De plasmaconcentraties van vrij T₄ en schildklierstimulerend hormoon zijn vaak normaal, zoals past bij een normale schildklierfunctie.9

Bij HIV-infectie treden subtiele veranderingen op van de hypofyse-schildklieras, die niet lijken op het bij andere ziekten voorkomende euthyroid sick-syndroom. Ook deze veranderingen verschillen kwalitatief en kwantitatief niet duidelijk bij de asymptomatische en de symptomatische fase van HIV-infectie.10 Slechts bij ernstige complicaties tijdens de AIDS-fase treden additionele veranderingen op in het schildklierhormoonmetabolisme, overeenkomend met het euthyroid sick-syndroom.11 De door HIV-infectie geïnduceerde veranderingen worden gekarakteriseerd door een daling van de plasmaconcentraties van T₄, van vrij T₄ en van reverse T₃, terwijl de T₃-concentratie ongewijzigd blijft en de concentraties van schildklierstimulerend hormoon en de reactie op schildklier-‘releasing’-hormoon toegenomen zijn. Naar aanleiding van deze waarnemingen hebben wij voorgesteld dat er bij HIV-infectie sprake is van een hypothyreoïdie-achtige regulatie van de hypofyseschildklieras.10 Hoewel de pathofysiologische betekenis hiervan onduidelijk is, toont deze observatie aan dat er al in een vroeg stadium van de HIV-infectie endocriene veranderingen optreden.

Cytokinen

De mechanisme(n) die aan de beschreven metabole en endocriene epifenomenen van (a)symptomatische HIV-infectie ten grondslag liggen, zijn vooralsnog niet duidelijk. Er is wel gesuggereerd dat deze verschijnselen het gevolg zouden zijn van inductie door HIV-infectie van mediatoren zoals cytokinen. Wij hebben echter geen verschillen in plasmaconcentraties van cytokinen of verschillen in in vitro-produktie van cytokinen door perifere bloedcellen kunnen aantonen tussen een controlegroep en een groep patiënten met een HIV-infectie. Ook in de literatuur zijn de gegevens over cytokinenspiegels bij HIV-infectie tegenstrijdig.

Het is in dit kader van belang te beseffen dat cytokinen zoals tumornecrosisfactor (TNF) en interleukine-1 voornamelijk paracrien worden afgescheiden, waardoor plasmaconcentraties geen duidelijke reflectie behoeven te zijn van de feitelijke produktie. Wij hebben aangetoond dat bij HIV-infectie verhoogde plasmaconcentraties van vrije TNF-receptoren aantoonbaar zijn.12 Dit werd ook al waargenomen tijdens de asymptomatische fase van HIV-infectie. Verhoogde plasmaconcentraties van vrije TNF-receptoren zijn waarschijnlijk te beschouwen als een indicatie van een toegenomen produktie van TNF.

De pathofysiologie van de metabole en endocriene epifenomenen van HIV-infectie wordt evenwel niet zonder meer opgehelderd vanuit een toegenomen produktie van cytokinen. Zo induceert TNF weliswaar hypermetabolisme in vivo,13 zoals gevonden wordt bij HIV-infectie. TNF induceert echter veranderingen in het schildkliermetabolisme die meer overeenkomen met het euthyroid sick-syndroom dan met de typische afwijkingen die bij HIV-infectie worden gevonden.14 Verder onderzoek is uan ook noodzakelijk om de achterliggende pathofysiologische mechanismen te doorgronden, waarmee HIV-infectie het metabole en endocriene systeem al in een vroege fase beïnvloedt.

Asymptomatische hiv-infectie: geen virale latentie

De beschreven bevindingen zijn opvallend in die zin dat zelfs bij asymptomatische HIV-infectie al duidelijke veranderingen van metabole en endocriene variabelen aanwezig zijn. Bovendien zijn de waarden van een aantal variabelen niet duidelijk verschillend tussen de asymptomatische fase en de AIDS-fase, zoals die van het basale metabolisme en van de schildklierfunctie. Dit was tot voor kort niet goed te verklaren, daar ervan uitgegaan werd dat er tijdens de asymptomatische fase, in tegenstelling tot de AIDS-fase, slechts weinig cellen van het immuunsysteem met HIV geïnfecteerd waren. In recente publikaties is evenwel aangetoond dat ook in de zogenaamde latente fase van HIV-infectie al een groot reservoir van HIV in het lichaam aanwezig is, vooral in de lymfklieren.1 2 Hier bestaat actieve virusreplicatie ondanks een minimale hoeveelheid aantoonbaar virus in het bloed. Er is dus geen echte virale latentie van HIV, zoals eerder werd verondersteld. ‘HIV-ziekte’ moet dus als actief en progressief worden beschouwd, ook als er geen klinische symptomen zijn en in het perifere bloed geen aanwijzingen voor actieve virusreplicatie worden gevonden. Deze nieuwe bevindingen sluiten goed aan bij de beschreven epifenomenen van HIV-infectie, die al vroeg in het beloop van de HIV-infectie aantoonbaar zijn.