ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), een vorm van kleinevatenvasculitis, is een ziektebeeld met zeer diverse uitingsvormen. Doordat de symptomen aspecifiek zijn, kan het soms lang duren voor de diagnose gesteld wordt. Welke rol speelt de bepaling van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA’s) bij de diagnostiek van AAV?
Casus 1
Patiënt A, een 44-jarige vrouw met blanco voorgeschiedenis, wordt opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde in verband met algehele malaise en koorts. Daarbij heeft zij pijnlijke gewrichten, klaagt ze over vocht in de benen en is ze al een half jaar neusverkouden. Bij lichamelijk onderzoek vallen perifere oedemen aan de benen op, ulcera op het…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Antwoord casus 1: 1c is juist
Patiënt A , een 44-jarige vrouw met blanco voorgeschiedenis, werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde in verband met malaise en koorts. Ze gaf aan dat ze al een half jaar neusverkouden was. Ook klaagde ze over artralgie. Bij het lichamelijk onderzoek zagen wij ulcera in de mond, purpura aan de huid en waren er perifere oedemen. Het laboratoriumonderzoek liet onder andere een verhoogde CRP-waarde, een achteruitgang van de nierfunctie en een normocytaire anemie zien (zie tabel 1). Er was sprake van erytrocyturie, leukocyturie en proteïnurie. Omdat de X-thorax afwijkingen liet zien werd aanvullend CT van de thorax verricht. Op de scans werden in beide longen atypische, infiltratief aandoende afwijkingen gezien, diffuus verspreid over het longparenchym. De kno-arts die in consult was gevraagd beschreef korstvorming op het neusslijmvlies.
Bij een patiënt met malaise, verhoogde CRP-waarde en bezinking en betrokkenheid van verschillende organen moet men altijd denken aan een gegeneraliseerde auto-immuunziekte. Een bepaling van autoantistoffen kan in dat geval helpen om de diagnose te stellen en dat is bij deze patiënte dus zeker geïndiceerd. Deze bepaling wordt met name in de tweede lijn aangevraagd.
Bij patiënt A waren de nieren, longen, huid en bovenste luchtwegen aangedaan. Dit patroon van betrokken organen doet het meest denken aan een kleinevatenvasculitis. Bij een groot deel van de patiënten met een kleinevatenvasculitis kunnen in het laboratorium antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA’s) worden aangetoond, en daarom spreken we ook wel van ANCA-geassocieerde vasculitis. ANCA’s kunnen gericht zijn tegen myeloperoxidase (MPO-ANCA) of tegen proteïnase 3 (PR3-ANCA).
Op basis van het klinische en het histopathologische beeld kunnen 3 grote varianten van ANCA-geassocieerde vasculitis worden onderscheiden: granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd), microscopische polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA, voorheen het Churg-Strauss-syndroom genoemd). ANCA-diagnostiek moet alleen ingezet worden als er daadwerkelijk een vermoeden is dat de patiënt een ANCA-geassocieerde vasculitis heeft. In tabel 2 zijn de indicaties voor het aanvragen van ANCA-diagnostiek te vinden.
Het spreekt voor zich dat de differentiaaldiagnose bij deze patiënte breder is dan alleen ANCA-geassocieerde vasculitis. Hoewel het klinisch beeld – met onder meer aantasting van het neusslijmvlies – niet heel kenmerkend is, kan een deel van de symptomen, zoals de koorts en de malaise, verhoogde inflammatieparameters, achteruitgang van de nierfunctie en een urinesediment dat wijst op actieve ontsteking, ook passen bij andere auto-immuunaandoeningen, zoals systemische lupus erythematodes (SLE). Daarom is er bij deze patiënt ook een indicatie om antinucleaire antistoffen (ANA) te bepalen.
Bij patiënt A bleek de bepaling van anti-PR3-antistoffen een positieve uitslag te geven (186 IU/l). De uitslag voor MPO-ANCA en ANA was negatief. Er werd aanvullend een nierbiopt genomen – hoewel er discussie mogelijk is of dit op basis van het suggestieve klinische beeld in combinatie met de PR3-antistoffen wel noodzakelijk was – waarin een ‘pauci-immune’ necrotiserende glomerulonefritis werd gezien. Wij stelden de diagnose ‘ANCA-geassocieerde vasculitis’; gezien de betrokkenheid van het kno-gebied, de nieren en de longen past het klinisch beeld het meest bij een granulomatose met polyangiitis.
Na het stellen van de diagnose werd patiënte behandeld met prednison en rituximab. Hiermee knapte zij klinisch langzaam op en herstelde de nierfunctie.
Antwoord casus 2: 2a is juist
Patiënt B , een 47-jarige man met in de voorgeschiedenis astma en recidiverende sinusitiden, werd opgenomen op de afdeling Neurologie in verband met progressieve sensibiliteitsstoornissen en verminderde kracht in armen en benen. Tevens had hij klachten van malaise en gewichtsverlies en waren er purpura op de benen aanwezig. Met elektromyografie werd een mononeuritis multiplex aangetoond. Het laboratoriumonderzoek liet verhoogde inflammatiewaarden en een opvallende eosinofilie zien; in het urinesediment werden geen dysmorfe erytrocyten of erytrocytencylinders gezien.
Ook bij deze patiënt waren er constitutionele symptomen (malaise, gewichtsverlies), betrokkenheid van verschillende organen (zenuwstelsel, huid), een verhoogde CRP-waarde en een verhoogde BSE. Verder is van belang dat patiënt een voorgeschiedenis had van astma en dat er in het bloed een zeer duidelijke eosinofilie werd gezien.
De differentiaaldiagnose van eosinofilie is breed, maar mede gezien de perifere neuropathie zou een kleinevatenvasculitis, en dan in het bijzonder een EGPA, bovenaan moeten staan. Een EGPA uit zich verder vrijwel altijd met astma of bij een patiënt met astma in de voorgeschiedenis, en een groot deel van de patiënten is bekend met een allergische rinitis of neuspoliepen. Een belangrijke andere manifestatie van EGPA is een perifere neuropathie, meestal een mononeuritis multiplex.
De combinatie van symptomen van deze patiënt deed dus sterk denken aan een EGPA en daarom werden ANCA’s bepaald. Het geniet de voorkeur de bepaling van ANCA’s in de tweede lijn te doen, omdat patiënten bij wie een ANCA-geassocieerde vasculitis vermoed wordt, vaak ook snel behandeld moeten worden. Bij EGPA gaat het vrijwel altijd om MPO-ANCA; dit was ook het geval bij patiënt B. Het is wel goed te beseffen dat een groot gedeelte van de patiënten met EGPA (60-75%) ANCA-negatief is. Bij deze patiënten wordt de diagnose op basis van een histopathologisch biopt gesteld, maar soms kunnen de symptomen en de uitslagen van het aanvullende onderzoek zo kenmerkend zijn dat de diagnose wordt gesteld op basis van klinische gronden.
De uitslagen van de ANCA-bepaling bij patiënt B en de mononeuritis multiplex kunnen natuurlijk ook passen bij een andere vorm van een kleinevatenvasculitis, zoals een granulomatose met polyangiitis of een microscopische polyangiitis. De symptomen van de patiënt zijn niet direct passend bij een SLE. Bovendien worden er bij patiënten met SLE – of in elk geval bij een groot gedeelte van deze groep – ANA’s gevonden, en geen ANCA’s.
Bij patiënt B werd op basis van de symptomen en de positieve uitslag voor MPO-ANCA de diagnose ‘eosinofiele granulomatose met polyangiitis’ gesteld. Hij werd behandeld met intraveneuze toediening van prednison en rituximab, gevolgd door prednison per os in een afbouwschema. Hiermee kwam de systeemziekte in remissie, de sensibiliteitsstoornissen namen af en zijn kracht verbeterde.
Uitleg
Verdieping
ANCA-geassocieerde vasculitis
ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), een vorm van kleinevatenvasculitis, is een ziektebeeld met zeer diverse uitingsvormen. Vanwege de aspecifieke symptomen kan het soms lang duren voor een diagnose gesteld wordt. Zoals de naam al doet vermoeden speelt ANCA-diagnostiek een belangrijke rol in het diagnosticeren van een AAV.
In 1982 werden antistoffen beschreven bij patiënten met segmentale necrotiserende glomerulonefritis die met indirecte immuunfluorescentie het cytoplasma van neutrofiele granulocyten aankleurden.1 Later werd duidelijk dat deze antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA’s) geassocieerd zijn met een specifieke vorm van kleinevatenvasculitis, namelijk AAV. Bij patiënten met AAV kunnen de ANCA’s gericht zijn tegen proteïnase 3 (PR3) of tegen myeloperoxidase (MPO). Op basis van de klinische presentatie en het histopathologische beeld wordt AAV verdeeld in 3 grote varianten: granulomatose met polyangiitis (GPA), microscopische polyangiitis (MPA) en eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA, voorheen Churg-Strauss-syndroom genoemd).
Het voorkomen en de specificiteit van de ANCA verschilt per vorm van AAV. Zo is ANCA positief bij 80-90% van de patiënten met GPA en gaat het bij 70-90% van deze patiënten om PR3-ANCA. Van de patiënten met een MPA is 65-90% ANCA-positief, maar bij hen is het meestal MPO-ANCA, hoewel PR3-ANCA ook kan voorkomen. Van de patiënten met een EGPA is 30-40% ANCA-positief, waarbij het vrijwel altijd gaat om MPO-ANCA.2
Wie krijgen ANCA-geassocieerde vasculitis?
Uit een studie van patiënten in Engeland en Spanje blijkt dat ongeveer 1-2 op de 100.000 mensen jaarlijks de diagnose ‘AAV’ krijgt.3 Epidemiologisch zijn er duidelijke verschillen tussen PR3- en MPO-ANCA-vasculitis. Terwijl PR3-ANCA’s vaker gevonden worden in de bevolking van Noord-Europa, Noord- en Zuid-Amerika en Australië ,vindt men MPO-ANCA’s juist frequenter in Zuid-Europa en Azië. Daarnaast is de leeftijd bij diagnose van PR3-ANCA-geassocieerde vasculitis 45-55 jaar, terwijl MPO-ANCA-vasculitis gemiddeld op wat latere leeftijd wordt gevonden (60-65 jaar).4 Opvallend is dat PR3-positieve AAV en MPO-positieve AAV bij mannen respectievelijk 3,0 en 1,9 keer zo vaak voorkomen als bij vrouwen. Dit is opmerkelijk, omdat er voor auto-immuunziekten meestal een predispositie is bij vrouwen.5
Hoe komt een AAV tot uiting?
De uitingsvormen van AAV zijn divers. Zoals gezegd zijn er verschillende vormen van AAV. Tabel 3 beschrijft de uitingen en frequenties van orgaanbetrokkenheid bij de verschillende vormen van AAV. Deze variëren sterk in de literatuur.2,6-10
Granulomatose met polyangiitis
Bij 30-80% van de patiënten met GPA komen constitutionele symptomen voor, zoals koorts, algehele malaise en gewichtsverlies. Het meest kenmerkend voor GPA zijn granulomateuze keel-, neus- en oorafwijkingen, zoals korstvorming, sinusitis, otitis media en bloedneuzen. Deze komen bij meer dan 75% van de patiënten voor op het moment dat de diagnose gesteld wordt.11 In een later stadium, en vooral als het lang duurt voor de juiste diagnose gesteld wordt, kunnen de afwijkingen in het kno-gebied leiden tot een zadelneusdeformatie.
Een andere belangrijke manifestatie van GPA is aantasting van de longen, wat zich onder andere kan uiten als bilaterale parenchymateuze noduli of alveolaire bloedingen. Een derde belangrijke manifestatie van GPA is een snel progressieve glomerulonefritis, wat wordt beschreven bij 60-80% van de patiënten.2 Verder heeft tot twee derde van de patiënten artritis van de middelgrote en grote gewrichten. Bij een derde van de patiënten is het perifere zenuwstelsel aangedaan – meestal in de vorm van mononeuritis multiplex – en bij 10-50% van de patiënten is de huid in het ziekteproces betrokken.12 Ook komt aantasting van de ogen frequent voor, bijvoorbeeld in de vorm van een scleritis of episcleritis, conjunctivitis of uveïtis.
Microscopische polyangiitis
De klinische presentatie van MPA lijkt sterk op die van GPA. Het zekere onderscheid kan alleen gemaakt worden door granulomen in een weefselbiopt aan te tonen; deze komen alleen voor bij GPA, niet bij MPA. Bij 80-100% van de patiënten met MPA zijn de nieren betrokken, vaak in de vorm van een snel progressieve glomerulonefritis; microscopisch hematurie, met of zonder proteïnurie, gaat hierbij meestal vooraf aan de achteruitgang van de nierfunctie.13 De klassieke pulmonale manifestatie van MPA is hemorragische alveolitis, die wordt gekenmerkt door dyspneu en hemoptoë; hemorragische alveolitis wordt beschreven bij 20-30% van de patiënten.2 Daarnaast komen purpura van de huid en mononeuritis multiplex bij ongeveer de helft van de patiënten voor.13
Eosinofiele granulomatose met polyangiitis
EGPA wordt gekenmerkt door chronische rinosinusitis, astma en perifere eosinofilie.14 Astma en allergische rinitis zijn kenmerkend voor EGPA – ze komen voor bij meer dan 95% van de patiënten – en zijn meestal 8-10 jaar voor de vasculitisfase al aanwezig. De vasculitisfase begint meestal met koorts en gewichtsverlies. Perifere neuropathie, meestal mononeuritis multiplex, komt hierbij regelmatig voor en wordt gezien bij 75% van de patiënten. Verder heeft de helft van de patiënten huidafwijkingen, bijvoorbeeld purpura of subcutane noduli. Ook cardiale betrokkenheid komt vaak voor bij EGPA; deze omvat onder andere pericarditis en myocarditis.
Geneesmiddel-geïnduceerde vasculitis
Verschillende geneesmiddelen kunnen een AAV induceren. Bij het merendeel van deze patiënten wordt een MPO-ANCA gevonden in hoge concentraties.15 Medicatie tegen hyperthyreoïdie, zoals propylthiouracil, en hydralazine zijn de grootste veroorzakers van geneesmiddel-geïnduceerde vasculitis.
Levamisol is een imidazothiazolderivaat dat veel gebruikt wordt als versnijdingsmiddel in cocaïne. Langdurige blootstelling aan levamisol houdt eveneens verband met het ontwikkelen van AAV, waarbij huidafwijkingen op de voorgrond staan.16 Kenmerkend voor levamisol-geïnduceerde vasculitis zijn purpura aan de oorschelpen en een typische dubbelpositiviteit voor PR3- en MPO-ANCA. Ook komen antistoffen gericht tegen humaan neutrofiel elastase (HNE-ANCA) veel voor bij geneesmiddel-geïnduceerde vasculitis en nauwelijks bij patiënten met GPA of MPA.17 Bij verdenking op levamisol-geïnduceerde vasculitis kan een urinetest uitgevoerd worden om de aanwezigheid van levamisol aan te tonen.
Diagnostiek bij AAV
Er zijn 3 pijlers waarop de diagnostiek voor AAV berust.
Ten eerste moet de klinische presentatie passen bij een AAV. ANCA-onderzoek moet alleen ingezet worden bij patiënten met symptomen die passen bij een AAV, om fout-positieve uitslagen te voorkomen. De aanvraag van een ANCA-bepaling vindt doorgaans in de tweede lijn plaats en bij verdenking op een AAV zal een huisarts de patiënt verwijzen naar de medisch specialist. Een consensus-document uit 1999 beschrijft de indicaties om te testen op ANCA’s.18 Deze consensus-richtlijn is recentelijk geheel herzien,19 maar hierin zijn deze indicaties niet veranderd (zie tabel 2 in de paragraaf ‘Antwoorden’ van dit artikel).
Laboratoriumdiagnostiek in de vorm van ANCA-bepalingen vormt de tweede pijler van de diagnostiek. Deze testen kunnen de auto-antistoffen tegen neutrofiele granulocyten detecteren die kenmerkend zijn voor AAV.
De derde pijler is histopathologisch onderzoek. Hoewel voor sommige patiënten de combinatie van zeer suggestieve symptomen en een positieve uitslag van de ANCA-bepaling genoeg kan zijn om de diagnose te stellen en te beginnen met de behandeling, is een biopt vaak wenselijk. Dit kan een biopt zijn van een zichtbare afwijking, zoals van de huid of een neus- of sinusbiopt, of een biopt van een aangedaan orgaan, zoals een nierbiopt.
ANCA-bepaling bij de diagnostiek van AAV
Indirecte immuunfluorescentie (IIF) is de klassieke methode om ANCA’s te detecteren. Verschillende IIF-methoden laten onderling echter grote variabiliteit zien. Daarnaast hebben immunoassays sinds de consensus van 1999 sterke verbeteringen ondergaan en presteren deze assays nu beter dan de klassieke IIF-methode. In tabel 4 staan de sensitiviteit en specificiteit van verschillende ANCA-testen.20
Omdat immunoassays beter presteren dan IIF is er eind 2017 een herziening gepubliceerd van het internationale consensus-document voor het testen op ANCA’s bij verdenking op GPA of MPA.19 In de internationale consensus van 1999 werd nog geadviseerd om te screenen met IIF, waarbij een positieve uitslag (ANCA’s aangetoond) bevestigd moest worden met een immunoassay voor PR3- en MPO-ANCA.18 Dit is nu veranderd naar een nieuw diagnostisch algoritme, weergegeven in figuur 1.
Bij een verdenking op GPA of MPA is het advies dus om immunoassays voor PR3- en MPO-ANCA te gebruiken als eerste screenende test. Bij twijfel over de negatieve of positieve uitslag van deze eerste test kan een tweede immunoassay of indirecte immuunfluorescentie gebruikt worden om de uitslag te bevestigen.
PR3- en MPO-ANCA-immunoassays
Bij immunoassays wordt gebruik gemaakt geïmmobiliseerde antigenen (PR3 en MPO) op een vaste drager. Deze assays worden daarom ook wel ‘solid-phase assays’ genoemd.
Er zijn verschillende manieren waarop antigenen geïmmobiliseerd kunnen worden op de vaste drager. Zo spreekt men van directe immunoassays (1e generatie), ‘capture immunoassays’ (2e generatie) en ‘anchor immunoassays’ (3e generatie).21 In figuur 2a zijn deze schematisch weergegeven. Vooral de overgang van directe assays naar capture- en anchor-assays heeft een grote verbetering gebracht in de diagnostische accuratesse van immunoassays voor ANCA.22 Een verklaring hiervoor is dat bij directe assays veel epitopen van het antigeen ontoegankelijk worden door directe binding aan de vaste drager, terwijl bij capture- en anchor-technieken het antigeen beter gepresenteerd wordt. De sensitiviteit van capture-assays kan lager zijn dan die van anchor-assays als het capture-antilichaam epitopen bedekt waaraan PR3- of MPO-ANCA’s binden.21
In al deze assays kunnen PR3- en MPO-ANCA’s van de patiënt binden aan het gepresenteerde antigeen. Een gelabeld anti-humaan IgG molecuul met een label bindt vervolgens aan de PR3- of MPO-ANCA. Het signaal kan op verschillende manieren door het label gegenereerd worden, bijvoorbeeld door middel van fluorescentie, chemoluminescentie of enzymatische kleuromslag. In figuur 2b staat schematisch weergegeven hoe een capture-assay voor PR3-ANCA werkt.
Immunoassays detecteren net als IIF autoantistoffen tegen MPO en PR3, maar worden minder beïnvloed door antistoffen tegen andere antigenen in neutrofielen die niet pathologisch zijn, maar wel een fout-positieve uitslag van de assay kunnen veroorzaken. Dit verklaart mede waarom de specificiteit van met name immunoassays voor MPO-ANCA hoger is dan die van immuunfluorescentie-assays.20
Hoe sensitief en specifiek is ANCA-diagnostiek voor de diagnose ‘AAV’?
Het uitsluiten van ANCA-geassocieerde vasculitis met een negatieve PR3- en MPO-ANCA is niet mogelijk, omdat een deel van de patiënten met AAV ANCA-negatief is. De bepalingen zijn dus niet 100% sensitief.
ANCA diagnostiek draagt bij aan de diagnose van ANCA-geassocieerde vasculitis, maar aangetoonde ANCA heeft op zichzelf geen diagnostische waarde. ANCA-bepalingen zijn niet 100% specifiek en ANCA’s kunnen ook gevonden worden bij andere aandoeningen, zoals inflammatoire darmziekten, primair scleroserende cholangitis, en geneesmiddel-geïnduceerde AAV. De diagnose ‘AAV’ wordt gesteld op basis van een combinatie van de klinische symptomen, laboratoriumonderzoek en histologisch onderzoek van een biopt van het aangedane orgaan.
Kosten
De Nederlandse Zorgautoriteit (NZA) heeft voor 2018 het tarief voor diagnostiek naar overige bijzondere auto-immuunziekten, waar de ANCA’s onder vallen, vastgesteld op € 37,00 voor een individuele PR3- of MPO-ANCA-bepaling (NZA-declaratiecode 079005).
Valkuilen
Men moet zich goed realiseren dat ANCA-diagnostiek niet 100% sensitief is. Dit betekent dat de uitslag van de ANCA-bepaling bij een deel van de patiënten met AAV negatief is.20 Dit geldt in het bijzonder voor patiënten met EGPA, van wie slechts 30-40% ANCA-positief is.
De meest gebruikte PR3- en MPO-ANCA-assays worden tegenwoordig gekalibreerd tegen internationale referentiesera. Dit lijkt de variabiliteit tussen de verschillende assays echter niet wezenlijk verminderd te hebben. Het blijft een probleem dat individuele autoantistoffen, zoals ANCA’s, van patiënt tot patiënt verschillen en dus anders kunnen reageren in verschillende assays. Het is daarom van belang om altijd gebruik te maken van dezelfde methode zolang de patiënt onder controle is, omdat individuele ANCA-spiegels gemeten met verschillende testen niet overeenkomen.23
De rol van ANCA bij het volgen van patiënten met AAV
Bij patiënten met AAV kan de ziekte zelfs na jaren van remissie weer opvlammen. Daarom blijven zij vaak levenslang onder controle.24 Monitoring van patiënten die in remissie zijn gebeurt door bepaling van leverenzymwaarden, bloedbeeld, nierfunctie, CRP-waarde en urineonderzoek,25 eventueel in combinatie met een gevalideerde methode om de ziekteactiviteit vast te stellen, bijvoorbeeld met de ‘Birmingham Vasculitis Activity Score’.26
De ANCA-spiegel speelt niet alleen een rol bij het bepalen van de diagnose, maar kan ook worden gebruikt bij de behandeling om het effect van therapie te monitoren en bij patiënten die in remissie zijn om de ziekteactiviteit te volgen. De waarde van een seriële meting van ANCA-spiegels om ziekteactiviteit te voorspellen is echter onderwerp van debat.27 De discussie over dit onderwerp wordt bemoeilijkt doordat de studies hiernaar verschillen in onder meer het type ANCA-test dat is gebruikt,28 het tijdsinterval tussen de verschillende metingen, de definitie van toename van de ANCA-spiegel, inclusie van subgroepen van patiënten met verschillende uitingen van de ziekte en de definitie van opvlamming (‘relapse’) van de ziekte.25,29
Voor de dagelijkse praktijk is het van belang te beseffen dat een stijging van de ANCA-spiegel vooral bij patiënten bij wie de nieren zijn aangedaan lijkt te wijzen op een verhoogde kans op opvlamming van de ziekte. Seriële metingen bij patiënten zonder renale betrokkenheid lijken weinig nut te hebben. Patiënten die onder controle zijn en ‘ANCA-negatief’ worden, hebben een zeer laag risico op een opvlamming zolang de ANCA-spiegel niet stijgt.30 Toename van de ANCA-spiegel is op zichzelf geen reden om patiënten preventief te behandelen, omdat een stijging lang niet altijd wordt gevolgd door een opvlamming.29
Reacties