Behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct

Utrecht, september 2002,

In de beschouwing van Kappelle en Frijns (2002:1678-81) valt onder andere te lezen dat een recente meta-analyse overtuigend aantoonde dat met alteplase gegeven binnen 3 uur na het ontstaan van het infarct de kans op een gunstige uitkomst groter is dan met placebo. Wij vinden deze bewering nogal bedenkelijk.

De aangevoerde referentie betreft geen meta-analyse, maar een commentaar, waarin gegevens uit een niet gepubliceerde en dus niet goed controleerbare meta-analyse zijn verwerkt.1 De meta-analyse zelf berust, blijkens het commentaar, overwegend op de resultaten van de ‘National institute of neurological disorders and stroke’(NINDS)-trial, aangevuld met secundaire analysen van de uitkomsten bij de relatief kleine groepen snel behandelde patiënten uit de andere trials die met alteplase zijn verricht (‘Alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke’ (Atlantis) en ‘European cooperative acute stroke study’ (ECASS I en II)). De uitkomsten konden alleen al op grond van de getalsverhoudingen niet veel afwijken van die die reeds bekend waren uit de NINDS-trial.

Het commentaar zelf is een reactie op een artikel waarin wordt beschreven hoe het besluit van de American Heart Association om alteplase als aanbevolen behandeling te kwalificeren berust op een mengsel van optimistische interpretaties van het schaarse wetenschappelijk bewijs en financiële belangenverstrengeling.2 Vermeldenswaard is voorts dat de auteurs van het commentaar, blijkens de belangenparagraaf, zelf eveneens diverse connecties met farmaceutische industrieën blijken te hebben. Nog een reden waarom dit commentaar niet echt kan overtuigen.

Wij vragen ons af waarom Kappelle en Frijns zich niet baseren op meta-analysen uit onverdachter hoek, zoals die van de Cochrane Collaboration, waarin alle gerandomiseerde patiënten zijn verwerkt en waarin geconcludeerd wordt dat de baten en veiligheid van trombolyse nog onvoldoende door middel van gerandomiseerd onderzoek zijn vastgesteld, zodat gebruik op grote schaal in de klinische praktijk vooralsnog niet kan worden aanbevolen.3 Die terughoudende opstelling werd in 2000 in dit tijdschrift op basis van dezelfde gegevens nog wel aangehangen.4 Gezien de discussie rondom dit onderwerp zou het de auteurs sieren wanneer zij, zoals gebruikelijk in het Tijdschrift, tevens melding maakten van hun eventuele belangenconflicten.

Veldhoven, september 2002,

Met interesse las ik het artikel van Kappelle en Frijns (2002:1678-81) waarin zij stellen dat behandeling van hyperhomocysteïnemie behalve met pyridoxine en foliumzuur kan plaatsvinden met cyanocobalamine. Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft de voorkeur aan parenteraal hydroxycobalamine, daar dit de fysiologische vorm van vitamine B12 is. Deze voorkeur geldt ook voor andere (neurologische) indicaties van vitamine B12-suppletie.

Alkmaar, oktober 2002,

Kappelle en Frijns adviseren antistolling met cumarinederivaten in het ‘international normalized ratio’(INR)-bereik van 2,5-4,0 voor de secundaire preventie van ‘transient ischaemic accident’ (TIA) en herseninfarct bij boezemfibrilleren (2002:1678-81). Zij baseren zich hierbij op een studie van de ‘European atrial fibrillation trial’(EAFT)-groep, waarin patiënten in het genoemde bereik werden ingesteld met als streefwaarde een INR van 3,0.1

De Nederlandse trombosediensten hanteren bij hun behandeling twee intensiteitsgroepen. Het therapeutische bereik en de streefwaarde zijn 2,0-3,5 INR en 3,0 INR voor de eerste groep, respectievelijk 2,5-4,0 INR en 3,5 INR voor de tweede. In beide groepen wordt gestreefd naar een INR-waarde, minimaal 0,5 boven de ondergrens van het therapeutische bereik.2 Om verwarring te voorkomen wijzen wij er daarom graag op dat de aanbeveling van Kappelle en Frijns voor de Nederlandse situatie het best vertaald wordt in een antistollingsbehandeling met cumarinederivaten in de eerste, lage intensiteitsgroep. De bovengrens van een INR van 4,0 zoals die in de EAFT-studie werd gehanteerd draagt ten opzichte van een INR van 3,5 als bovengrens niet bij aan het therapeutisch effect, terwijl de kans op bloedingscomplicaties toeneemt bij een hogere INR.

Nieuwegein, september 2002,

Met belangstelling lazen wij het caput selectum van de auteurs Kappelle en Frijns over de behandeling van patiënten met een TIA of een herseninfarct (2002:1678-81). Deze behandeling in de acute fase bestaat uit drie ‘evidence-based’ bewezen onderdelen: (a) een adequate en multidisciplinaire opvang op een ‘stroke unit’; (b) intraveneuze trombolyse binnen drie uur met alteplase; en (c) orale toediening van de trombocytenaggregatieremmer acetylsalicylzuur.

Een geïntegreerde behandeling op een ‘stroke unit’ van patiënten met een eerste of recidiverende beroerte doet het aantal doden of blijvend afhankelijke patiënten afnemen van 62,0 tot 56,4% (absolute-risicoreductie: 5,6%) oftewel 56 per 1000 patiënten.1 Een meta-analyse van 6 trombolysetrials met alteplase geeft een absolute-risicoreductie van 13,1%.2 Trombolyse met alteplase bij 1000 behandelde patiënten leidt dus tot een vermindering van 131 doden of afhankelijke patiënten. Vroege toediening (binnen 48 uur) van acetylsalicylzuur 300 mg per dag gedurende 2 weken geeft een absolute reductie van 1,1% van het aantal doden of afhankelijke patiënten, oftewel 11 per 1000 patiënten.3 Vroege toediening van acetylsalicylzuur 160 mg per dag gedurende 4 weken gaf een winst van 13 per 1000 behandelde patiënten.4 Het gecombineerde resultaat van deze twee onderzoeken geeft een vermindering van het aantal doden of afhankelijke patiënten van 12 per 1000 behandelde personen.5

Er is echter een aantal kanttekeningen te maken bij het artikel van Kappelle en Frijns. Op de eerste plaats lijkt de winst van 131 minder doden of blijvend afhankelijke patiënten door trombolysebehandeling wat aan de optimistische kant. Recent zijn de resultaten van de door de NINDS-studiegroep uitgevoerde trials die deel uitmaakten van de meta-analyse en relatief zwaar meewogen in deze meta-analyse (66,5% van alle data) zwaar onder vuur komen te liggen. Er zou sprake zijn geweest van een ongebalanceerde randomisatie ten nadele van de placebogroep, en verder wordt melding gemaakt van een mogelijke belangenverstrengeling van zowel de hoofduitvoerders van het onderzoek als van de American Heart Association met het bedrijf Genentech, de producent van alteplase.6

Ten tweede suggereert de uitkomstmaat ‘aantal doden of afhankelijke patiënten’ dat het aantal doden afneemt, hetgeen bij geen van de trials statistisch significant is aangetoond; in werkelijkheid is het aantal doden in de behandelde groepen zelfs iets hoger dan in de placebogroepen, zij het niet statistisch significant. De ervaring met trombolyse in een algemeen klinisch-neurologische praktijk in Cleveland mag niet onvermeld blijven: patiënten behandeld met alteplase hadden een 2 maal zo hoge sterfte als vergelijkbare patiënten zonder trombolyse.7 Het effect van trombolyse wordt verder overschat door het aantal patiënten met een ischemisch herseninfarct dat theoretisch voor behandeling in aanmerking komt, ongeveer 10-20% volgens Kappelle en Frijns. In de dagelijkse Nederlandse praktijk wordt echter nog geen 5% getrombolyseerd, in Amerika bedraagt het percentage zelfs maar 1-2.2 Als van alle 1000 patiënten met een ischemisch herseninfarct er 5% in aanmerking zouden komen voor trombolyse, zullen niet 131 patiënten minder overlijden of zorgafhankelijk blijven, maar 5% van 131 en dat is maximaal 7 (optimistisch geschat). Wanneer eenzelfde berekening wordt toegepast voor vroegtijdige behandeling met acetylsalicylzuur 300 mg per dag gedurende 2 weken of 160 mg per dag gedurende 4 weken, komt men op andere getallen. In de dagelijkse Nederlandse praktijk komt tenminste 90% van alle patiënten met een ischemisch herseninfarct in aanmerking voor behandeling met acetylsalicylzuur (contra-indicaties: allergie, recente maagbloeding, en dergelijke). Pessimistisch geschat zullen per 1000 behandelde patiënten er dus geen 12 patiënten minder overlijden of zorgafhankelijk blijven, maar 90% van 12 is minimaal 11 patiënten, hetgeen in absolute aantallen zelfs een betere uitkomst is dan met trombolysebehandeling.

Concluderend komen wij tot de volgende drie aanbevelingen:

- Alle neurologische afdelingen dienen te beschikken over een ‘stroke unit’.

- Alle patiënten met een aangetoond ischemisch herseninfarct (geen bloed op CT van de hersenen, geen contra-indicaties voor acetylsalicylzuur) dienen vroegtijdig binnen 48 uur te starten met acetylsalicylzuur 300 mg per dag gedurende 2 weken, waarna levenslange behandeling volgt met acetylsalicylzuur 38 mg per dag.

- Trombolyse dient vooralsnog in een beperkt aantal centra met expertise voor vasculaire aandoeningen plaats te vinden.

Utrecht, oktober 2002,

Wij zijn het met collega's Wiersma et al. eens dat wij als referentie voor de stand van zaken met betrekking tot de behandeling met alteplase van het herseninfarct in het acute stadium ook het Cochrane-overzicht hadden kunnen gebruiken.1 Wij hebben gezocht naar een recente en gemakkelijk toegankelijke referentie en hebben daarom gekozen voor het artikel van Saver et al.2 Een voordeel van dit artikel is bovendien dat de analyse zich beperkt tot de behandeling die momenteel in de praktijk wordt toegepast, namelijk met intraveneus toegediend alteplase binnen drie uur na het ontstaan van de neurologische uitval. Het op 5 juli 1999 voor het laatst bijgewerkte Cochrane-overzicht vermeldt niet alle op dit moment beschikbare gegevens over de behandeling met alteplase binnen drie uur na het begin van de uitvalsverschijnselen.1 Niet geheel onverwacht toont dit overzicht overigens dezelfde oddsratio (0,58; 95%-BI: 0,46-0,74) voor de gecombineerde uitkomst van overlijden of een chronisch verblijf in een verpleeghuis als de meta-analyse in het artikel van Saver et al. (0,56; 95%-BI: 0,42-0,73). Evenals de samenstellers van het Cochrane-overzicht zullen wij meer wetenschappelijke gegevens over trombolyse als behandeling voor het herseninfarct verwelkomen. Op basis van de huidige kennis zullen wij echter met volle overtuiging de volgende patiënt die voldoet aan de criteria voor behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen, behandeling met alteplase aanbieden. Wij hopen dat ook de vier collega's van het Nederlands Huisartsen Genootschap potentiële kandidaten deze behandeling niet zullen onthouden en dat zij patiënten met acuut ontstane neurologische uitvalsverschijnselen met voorrang naar het ziekenhuis zullen verwijzen.

Ook wij hechten zeer aan openheid rondom mogelijke belangenverstrengelingen. Wij hebben de redactie van het Tijdschrift bij het inzenden van ons artikel gemeld geen financiële belangenconflicten te hebben. Wel hebben wij in het verleden van farmaceutische bedrijven die trombocytenaggregatieremmers, statinen of alteplase op de markt brengen, incidentele financiële ondersteuning ontvangen voor congresbezoek, de publicatie van ons proefschrift of het houden van voordrachten.

Wij danken collega Dellemijn voor zijn aanvulling dat hydroxycobalamine de behandeling van keuze dient te zijn voor parenterale suppletie bij een vitamine-B12-tekort.

De aanbeveling van collega's Idema en Van der Meer om een INR van 3,0 na te streven bij patiënten met een TIA of klein herseninfarct op basis van atriumfibrilleren ondersteunen wij van harte.

Collega's Vogels en Mauser komen in essentie tot dezelfde aanbevelingen als wij in ons caput selectum; het feit dat trombolyse in centra met voldoende expertise dient plaats te vinden kunnen wij onderschrijven, maar dit mag niet tot gevolg hebben dat op bepaalde plaatsen patiënten geen trombolyse kunnen krijgen. Hiervoor zouden zo nodig per regio duidelijke afspraken kunnen worden gemaakt. In een gespecialiseerd centrum in Keulen bleek het mogelijk 22% van de patiënten die voor intraveneuze trombolyse werden aangeboden te behandelen.3 Het feit dat er in de meeste centra veel minder patiënten worden behandeld, benadrukt nog eens dat wij op dit gebied nog veel winst kunnen boeken. Met de behandeling met acetylsalicylzuur zullen wij daarentegen nooit meer dan 1,1% absolute-risicoreductie kunnen behalen. Wij moeten ons dus blijven inzetten om alle hulpverleners die bij de zorg voor patiënten met een acuut herseninfarct zijn betrokken, te overtuigen dat intraveneuze trombolyse een waardevolle behandeloptie is en dat spoed hierbij een noodzaak is. Het Cochrane-overzicht vermeldt dat er 12 patiënten minder overlijden als er 1000 patiënten worden behandeld met alteplase binnen drie uur, maar het 95%-BI hiervan (61 minder overlijden – 38 meer overlijden) illustreert dat een reductie van het aantal patiënten dat overlijdt inderdaad nog niet met zekerheid is aangetoond in tegenstelling tot de samengestelde kans op overlijden of een chronisch verblijf in een verpleeghuis. Deze laatste kans moet natuurlijk de drijfveer zijn om patiënten met trombolyse te behandelen.

Vogels en Mauser maken dezelfde kritische kanttekeningen bij het beschikbare bewijs dat intraveneuze trombolyse een nuttige behandeling is als de medische onderzoeksjournalist Lenzer.4 Voor het antwoord hierop verwijzen wij graag naar het artikel van Saver et al. in hetzelfde nummer van het British Medical Journal.2 Overigens gold de ongebalanceerde verdeling slechts de helft van de onderzoekspopulatie en bleef het gunstige effect van alteplase bestaan na correctie voor dit verschil.5 Verder is het de vraag hoe representatief het door de briefschrijvers geciteerde artikel over toediening van trombolyse in Cleveland is, omdat de helft van de behandelde patiënten niet voldeed aan de criteria die voor deze behandeling gelden.6

Graag willen wij van deze gelegenheid gebruikmaken om een korte aanvulling op ons artikel te geven. Een week na aanvaarding van het manuscript is in The Lancet de ‘Heart protection study’ gepubliceerd.7 Deze studie, waaraan 20.536 patiënten met symptomatisch arterieel vaatlijden of diabetes mellitus hebben deelgenomen, toont aan dat het gebruik van simvastatine 40 mg per dag in het kader van secundaire preventie de kans op een volgende ernstige vasculaire complicatie of vasculaire dood vermindert met ongeveer 25&percnt; (oddsratio: 0,76; 95&percnt;-BI: 0,72-0,81; p < 0,0001). Deze risicoreductie werd ook gevonden bij patiënten die simvastatine kregen na een beroerte als eerste vasculaire aandoening, bij patiënten met een initiële cholesterolconcentratie lager dan 5,0 mmol/l, bij patiënten ouder dan 70 jaar, en bij patiënten die reeds acetylsalicylzuur, angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers of β-blokkers gebruikten. Er was geen statistisch significante toename in het optreden van bijwerkingen in vergelijking met de placebogroep. Onze aanbevelingen met betrekking tot de behandeling met statinen zijn door de resultaten van de ‘Heart protection study’ achterhaald.7 Toevoeging van simvastatine aan de behandeling voor secundaire preventie na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct ten gevolge van atherosclerotisch vaatlijden verdient serieuze overweging.