Behandeling van patiënten met de ziekte van Wegener, dan wel ANCA-geassocieerde vasculitis

Zie ook het artikel op bl. 2294.

Van haecht et al. beschrijven elders in dit tijdschriftnummer een patiënt met de ziekte van Wegener bij wie overmatige blootstelling aan siliciumdioxide mogelijk een uitlokkende factor vormde voor het ontstaan van de ziekte.1 Expositie aan siliciumdioxide wordt door 30-50 van de patiënten met de ziekte van Wegener gerapporteerd – duidelijk vaker dan door patiënten met andere ziekten of door gezonde controlepersonen, van wie 10-25 deze expositie rapporteert. Siliciumdioxide is niet de enige bekende uitlokkende factor voor de ziekte van Wegener. In het verleden toonden wij aan dat het chronisch dragen van Staphylococcus aureus ook een uitlokkende factor kan zijn. Bij 60-70 van de patiënten met de ziekte van Wegener wordt chronisch dragerschap van S. aureus vastgesteld, terwijl dat bij slechts 10-20 van de controlepersonen het geval is.2 De patiënt van Van haecht et al. werd behandeld met methylprednisolon en cyclofosfamide. Dit leidde tot een remissie van de ziekte. Vervolgens werd nog een onderhoudstherapie met deze middelen gecontinueerd gedurende de eerste 12 maanden. Nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van de ziekte van Wegener geven ons aanleiding om dit beleid te bediscussiëren.

De ziekte van Wegener is een systemische vasculitis van middelgrote en kleine vaten. Men onderscheidt een klassieke vorm, waarbij behalve de luchtwegen ook de nieren aangetast zijn, en een gelimiteerdere vorm, waarbij de afwijkingen beperkt zijn tot de luchtwegen. Bij de ziekte van Wegener worden in de regel anti-neutrofielencytoplasmatische autoantistoffen (ANCA) gevonden. Bij circa 80-90 van de patiënten zijn deze antistoffen gericht tegen proteïnase-3 (PR3), een component van de cytoplasmatische granula van de neutrofielen. Wanneer bij patiënten geen PR3-ANCA gevonden worden, kunnen meestal wel ANCA gevonden worden die gericht zijn tegen myeloperoxidase, een andere component van de granula.

Ook bij microscopische polyangiitis worden deze ANCA gevonden. Deze vorm van vasculitis heeft grote overeenkomsten met de ziekte van Wegener; het verschil is echter dat bij deze vorm niet de necrotiserende ontsteking van neus- of neusbijholteslijmvlies gevonden wordt en dat de typische granulomateuze ontstekingen in de luchtwegen ontbreken. De behandeling van beide vormen van vasculitis is op dit moment gelijk. Mede omdat bij beide aandoeningen dezelfde autoantistoffen gevonden worden, de therapie gelijk is en het soms lastig is om de aandoeningen van elkaar te onderscheiden, wordt tegenwoordig vaak de term ‘ANCA-geassocieerde vasculitis’ gebruikt.

Behandeling

De standaardbehandeling van ANCA-geassocieerde vasculitis bestaat uit cyclofosfamide (2-2,5 mg/kg/dag per os) in combinatie met prednisolon (1 mg/kg/dag per os).3 Deze therapie, die eind jaren zestig van de vorige eeuw geïntroduceerd werd, heeft ervoor gezorgd dat ANCA-geassocieerde vasculitis van een vrijwel altijd fatale aandoening een goed behandelbare is geworden. Bij 80-100 van de patiënten lukt het tijdens de behandeling met prednisolon en cyclofosfamide de ziekte tot stilstand te brengen. Tot voor kort werd deze therapie aan vrijwel alle patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis voorgeschreven.

Nadat remissie is bereikt (meestal na 3-6 maanden therapie), wordt de behandeling met cyclofosfamide nog gedurende 12 maanden gecontinueerd, waarbij de dosis per 3 maanden met 25 mg per dag verlaagd wordt. De dosis prednisolon wordt sneller verlaagd, zodat het gebruik van dit middel na 6-12 maanden geheel gestaakt kan worden. Hoewel sommige artsen een onderhoudsbehandeling met prednisolon instellen, is er weinig bewijs dat dit gunstig is. Gezien de potentiële bijwerkingen van een langdurige behandeling met corticosteroïden dient dit dan ook afgeraden te worden.

Bijwerkingen

De therapie met prednisolon en cyclofosfamide geeft talloze bijwerkingen. Tot 26 van de patiënten heeft tijdens de inductiefase ernstige of levensbedreigende bijwerkingen. Meestal zijn dit infecties door Cytomegalovirus, Aspergillus, Candida of Pneumocystis carinii, of het betreft herpes zoster. Daarnaast komen Nocardia-infecties, reactivering van tuberculose en bacteriële infecties, vooral ten gevolge van S. aureus, frequent voor. Om deze infecties zoveel mogelijk te vermijden dient men een ernstige leukopenie te voorkomen door de cyclofosfamidedosering tijdig aan te passen indien het aantal leukocyten tendeert naar een daling onder de 3 × 10⁹/l of indien het totale aantal neutrofielen richting 1,5 × 10⁹/l dreigt te zakken. Daarnaast worden orale amfotericine B – suspensie 1 ml 4 dd en zuigtabletten 10 mg 4 dd – en co-trimoxazol 960 mg 3 keer per week als profylaxe tegen P. carinii gegeven. Recent is aangetoond dat deze profylaxe met co-trimoxazol inderdaad kosteneffectief is bij deze patiëntencategorie.4 Verder heeft prednisolon toxische effecten op lange termijn (osteoporose, cataract, diabetes mellitus, aseptische botnecrose), evenals cyclofosfamide (dosisafhankelijke verhoogde frequentie van infertiliteit, amenorroe, hemorragische cystitis, blaascarcinoom, huidkanker, myelodysplasie en lymfomen).

In het laatste decennium heeft de Europese vasculitis-studiegroep zich gebogen over de standaardtherapie voor ANCA-geassocieerde vasculitis. Binnen de studiegroep was men het erover eens dat de toxiciteit van de behandeling eigenlijk onaanvaardbaar is en dat niet alle patiënten dezelfde behandeling behoeven. Naar aanleiding van deze discussies is een aantal gerandomiseerde klinische studies opgezet met 4 subgroepen (tabel). Het doel van deze studies is om de patiënten optimaal te behandelen. De eerste studie is inmiddels afgerond en gepubliceerd.5 De patiënt van Van haecht et al. past in categorie II: de subgroep met gegeneraliseerde vasculitis, maar zonder levensbedreigende orgaanaantasting of ernstige nierinsufficiëntie (creatinine

gerandomiseerd onderzoek naar de onderhoudsbehandeling van anca-geassocieerde vasculitis

In deze studie werd bij patiënten met een ANCA-geassocieerde vasculitis waarin de nieren waren betrokken, onderzocht of een onderhoudsbehandeling met azathioprine even effectief was als een onderhoudsbehandeling met cyclofosfamide.5 In de studie werden 155 patiënten uit 11 verschillende Europese landen geïncludeerd. Bij 93 van de patiënten kon met de standaard-inductiebehandeling met prednisolon en cyclofosfamide binnen 6 maanden een remissie bereikt worden. Deze patiënten werden gerandomiseerd voor het krijgen van een onderhoudsbehandeling met azathioprine (71 patiënten) of cyclofosfamide (73 patiënten). Deze therapie werd gedurende het eerste jaar na de diagnose gecontinueerd. Vervolgens kregen alle patiënten nog 6 maanden een onderhoudsbehandeling met azathioprine. Gedurende de studie kregen 11 patiënten in de azathioprinegroep en 10 patiënten in de cyclofosfamidegroep een opflikkering van hun ziekte. Dit verschil is niet significant. Ernstige bijwerkingen traden op bij 8 patiënten in de azathioprinegroep en bij 7 patiënten in de cyclofosfamidegroep. Ook dit verschil is niet significant.

Daarnaast werd in de studie nog gekeken of er tussen beide groepen een verschil was in de nierfunctieverbetering tijdens therapie. Dit was niet het geval. Ook trad tijdens behandeling met azathioprine niet meer eindorgaanschade op en er was geen verschil in de kwaliteit van leven tussen beide groepen.

Met deze studie werd derhalve aangetoond dat de behandeling met cyclofosfamide gestaakt kan worden als de ziekte tot rust gebracht is (meestal binnen 6 maanden) en dat men veilig kan overgaan op azathioprine. Een beperking van de studie was echter de korte follow-upperiode (18 maanden).

Langdurige onderhoudsbehandeling met azathioprine

Er zijn aanwijzingen dat op langere termijn het aantal recidieven groter is bij patiënten bij wie tijdens de inductiefase de ANCA-uitslag persisterend positief blijft. Om uit te zoeken of een langdurige onderhoudsbehandeling met azathioprine voor deze patiënten is aangewezen, zijn onderzoekers in Nederland begonnen met een studie die op dit moment in meerdere centra wordt uitgevoerd. Aangezien cyclofosfamide na langdurige toediening op termijn ernstige bijwerkingen heeft (blaaskanker en lymfeklierkanker) is deze studie belangrijk voor deze patiëntencategorie. Op den duur zullen namelijk minder patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis overlijden aan de gevolgen van langdurige cyclofosfamideblootstelling. Uit de transplantatiewereld is immers bekend dat de langetermijnrisico's van azathioprine veel minder groot zijn dan die van cyclofosfamide.

De gepubliceerde studie5 toont aan dat het zinnig is om patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis zoveel mogelijk te laten participeren in gerandomiseerde studies. Vooral de Europese vasculitis-studiegroep (www.vasculitis.org) en de Nederlandse vasculitis-studiegroep zijn op dit gebied zeer actief. Ook de patiëntenvereniging is in dezen een belangrijke motor (www.vasculitis.nl). Nu de ziekte van Wegener van een fatale aandoening een chronisch recidiverende aandoening is geworden is de kwaliteit van leven een belangrijk therapiedoel geworden. Juist door goed opgezette gerandomiseerde studies bij deze patiënten te organiseren zal men goed kunnen evalueren of dit behandeldoel wordt bereikt.

De patiënt over wie door Van haecht et al. wordt gerapporteerd,1 werd nadat de diagnose was gesteld arbeidsongeschikt. Recent hebben wij 79 patiënten met de ziekte van Wegener geënquêteerd over de invloed van hun ziekte op het werken;6 5 van hen gaf aan arbeidsongeschikt te zijn geworden. Daarnaast meldde 41 van de patiënten minder te zijn gaan werken. Tenslotte liep 80 van de patiënten ten tijde van de diagnose tenminste 6 weken in de ziektewet en was 53 van de patiënten ook na 6 maanden nog niet teruggekeerd in het arbeidsproces. Uit onze studie blijkt dat de ziekte van Wegener vaak resulteert in tijdelijke arbeidsongeschiktheid; blijvende volledige arbeidsongeschiktheid is echter zeldzaam.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.