Beeldvorming van de hersenontwikkeling bij te vroeg geborenen

Zie ook het artikel op bl. 401.

Zeer prematuur geboren kinderen verblijven de eerste, kwetsbaarste periode van hun extra-uteriene bestaan in een couveuse op een neonatale intensive-careafdeling. Velen van hen zouden niet kunnen (over)leven zonder intensieve ademhalings-, circulatie- en voedingsondersteuning. Prematuren met een zeer laag geboortegewicht die de neonatale periode overleven, hebben ondanks die intensieve zorg een verhoogd risico op een abnormale neurologische ontwikkeling in vergelijking met voldragen kinderen.1 Sommigen van deze kinderen hebben al antenataal te maken gehad met omstandigheden die ongunstig waren voor hun hersenontwikkeling. Als gevolg van de prematuriteit kan tijdens de neonatale periode (verdere) hersenschade ontstaan.1 Dit risico wordt nog vergroot, doordat de intensieve behandeling die de meesten van deze kinderen nodig hebben, zoals kunstmatige ventilatie en vaso-actieve medicatie, de cerebrale bloeddoorstroming in ongunstige zin kan beïnvloeden.

Moderne beeldvormingstechnieken maken het mogelijk hersenschade in een vroeg stadium op te sporen en de lokalisatie en omvang daarvan vast te stellen. Herhaald schedelechografisch onderzoek behoort sinds enige decennia tot de routinematige zorg voor te vroeg geborenen en heeft veel inzicht verschaft in het verband tussen hersenschade enerzijds en de neurologische prognose anderzijds.2 3 Een groot voordeel van schedelechografie is dat deze, mits technisch juist en door ervaren onderzoekers uitgevoerd, een betrouwbare methode is om de bij prematuren frequent voorkomende hemorragische en ischemische vormen van hersenschade in beeld te brengen. Verder kan het kind tijdens het onderzoek in de eigen couveuse blijven liggen en behoeft het niet te worden vervoerd. Schedelechografie is daarmee voor de kwetsbare prematuur een betrouwbare, minimaal belastende en onschadelijke onderzoeksmethode.

Sommige normale rijpingsprocessen van de hersenen, zoals de ontwikkeling van de hersenschors en myelinisatie, die bij aterm geboren kinderen voor een belangrijk deel reeds vóór de geboorte hebben plaatsgevonden, vinden bij zeer premature kinderen hoofdzakelijk ná de geboorte plaats. Deze zijn door middel van echografie niet gedetailleerd te vervolgen. Hieraan werd tot dusver dan ook weinig aandacht geschonken. Inzicht hierin is echter essentieel voor de vroege herkenning van vertraagde rijping en/of schade. Met behulp van MRI is het wél mogelijk deze rijpingsprocessen goed in beeld te krijgen.4-7

In dit artikel vatten wij een MRI-onderzoek naar verschillende aspecten van normale hersenrijping bij te vroeg geborenen samen.8 Tevens bespreken wij het subtiele onderscheid tussen normale MRI-beelden bij prematuren en de bij deze kinderen frequent voorkomende geringe ischemische afwijkingen van de periventriculaire witte stof.8 9

Kenmerken van de onderzochte te vroeg geborenen

Als onderdeel van een onderzoek naar de effecten op de hersenrijping van vrije lange-ketenvetzuren ondergingen 42 te vroeg geborenen in de neonatale periode een MRI-onderzoek. Tevoren was van de ouders toestemming voor dit onderzoek verkregen. Dit was goedgekeurd door de medisch-ethische commissie.

De volgende inclusiecriteria werden gehanteerd:

- Amenorroeduur bij de geboorte (gestatieduur)

- Geboortegewicht

- Herhaald klinisch-neurologisch onderzoek niet afwijkend;10

- Herhaald schedelechografisch onderzoek: normaal of gering afwijkend. Onder geringe afwijkingen werden verstaan: peri- en intraventriculaire bloedingen graad 1 en 2 volgens de classificatie van Papile11 en voorbijgaande periventriculaire echodensiteiten, zonder cysteuze veranderingen.

De gemiddelde gestatieduur bij geboorte bedroeg 30,9 week (SD: 1,6; uitersten: 27,4-34) en de postmenstruele leeftijd (de leeftijd van het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder) ten tijde van de MRI 33,2 week (SD: 1,4; uitersten: 30,1-37). Voor de technische uitvoering van zowel echografisch onderzoek als MRI-onderzoek wordt verwezen naar eerdere publicaties.7 9

In 3 separate deelonderzoeken werden bij alle 42 kinderen respectievelijk de ontwikkeling van het hersenoppervlak, de myelinisatie en het aspect van de periventriculaire witte stof onderzocht. Retrospectief werden bovendien de scans onderzocht van 13 aterm geboren kinderen die in de leeftijd van 0 tot 12 weken wegens klinische redenen (voornamelijk epilepsie) een MRI ondergingen en bij wie zowel het MRI-onderzoek als het verdere klinisch-neurologische beloop normaal was.

ontwikkeling van de hersenschors7

Gyratie van de hersenschors begint in het tweede trimester van de zwangerschap.12 13 Tussen 22 en 30 weken gestatieduur vindt een snelle gyrale ontwikkeling plaats. In het laatste trimester ontwikkelen reeds gevormde gyri zich verder en ontstaan secundaire en tertiaire gyri.12 13

Teneinde het gyratieproces op gestructureerde wijze te kunnen bestuderen, ontwierpen wij het volgende scoringssysteem, gebaseerd op de verhouding tussen de breedte van de gyri en de diepte van de sulci: gyratiescore 1: glad of enigszins gegolfd hersenoppervlak; gyratiescore 2: de wijdte van de gyri is groter dan de diepte van de sulci (figuur 1a en b); gyratiescore 3: de wijdte van de gyri is gelijk aan de diepte van de sulci (zie figuur 1c); gyratiescore 4: de wijdte van de gyri is kleiner dan de diepte van de sulci (zie figuur 1d); gyratiescore 5: vertakte gyri en sulci. Deze scoringsmethode kon zowel voor sagittale als voor transversale en coronale opnamen worden toegepast. Er werd gescoord door 2 ervaren, onafhankelijke onderzoekers, die niet op de hoogte waren van de gestatieduur van de kinderen. Wanneer op één hersengebied twee verschillende gyratiescores van toepassing waren, werd de gemiddelde score voor dat gebied gehanteerd.

Binnen het hersenoppervlak konden 3 regio's worden herkend die een verschillende graad van gyrale ontwikkeling vertoonden. Het mediale occipitale gebied en het gebied rond de centrale sulcus vertoonden de snelste ontwikkeling; de rest van de pariëtale en occipitale hersenkwabben, evenals het achterste deel van de temporaalkwab, had een gemiddelde snelheid van ontwikkeling, terwijl de frontaalkwabben en het voorste gedeelte van de temporaalkwabben zich het traagst bleken te ontwikkelen.

Wanneer de gyratiescore werd gerelateerd aan de postmenstruele leeftijd, konden 5 vrij duidelijk afgrensbare stadia van algemene corticale ontwikkeling worden onderscheiden: gyratiestadia I tot en met V (tabel). Figuur 2 toont twee voorbeelden van corticale ontwikkeling bij verschillende postmenstruele leeftijden. Figuur 2a is representatief voor gyratiestadium I, zoals dit gezien werd bij de jongste kinderen (postmenstruele leeftijd bij MRI: 30 tot 32 weken): bij hen bedroeg de gyratiescore 1 in de gebieden met de traagste ontwikkeling, 3 in de gebieden met de snelste ontwikkeling en 2-2,5 in de gebieden met een gemiddelde ontwikkeling. Figuur 2b toont gyratiestadium IV, dat werd gezien bij kinderen met een postmenstruele leeftijd van 37-40 weken: de gyratiescore bedroeg 3,5-4 in de traagste gebieden, 5 in de snelste gebieden en 4-4,5 in de gemiddelde gebieden. Alle kinderen met een postmenstruele leeftijd van meer dan 41 weken vertoonden reeds een grotendeels matuur hersenoppervlak.

Het scoringssysteem dat is gebruikt voor dit onderzoek maakt het mogelijk de ontwikkeling van de cerebrale gyri en sulci bij pasgeborenen op eenvoudige wijze vast te stellen. De uitkomst van het onderzoek kan gebruikt worden als referentie bij de beoordeling van hersen-MRI's van zowel te vroeg als aterm geboren kinderen.

myelinisatie14

Myelinisatie van het centraal zenuwstelsel begint in het tweede trimester van de zwangerschap, vordert daarna snel gedurende het foetale stadium en de eerste 2 levensjaren en is pas compleet op jongvolwassen leeftijd.15 T₁- en T₂-gewogen MRI-beelden maken beoordeling van de progressie van myelinisatie mogelijk.4 6 Op T₁-gewogen opnamen heeft ongemyeliniseerde witte stof een lagere signaalintensiteit dan grijze stof. Op T₂-gewogen opnamen is de signaalintensiteit van ongemyeliniseerde witte stof juist hoger dan van grijze stof. Volledig gemyeliniseerde witte stof heeft een hogere signaalintensiteit op T₁-gewogen opnamen en een lagere signaalintensiteit op T₂-gewogen opnamen dan grijze stof. Partieel gemyeliniseerde structuren hebben een intermediaire signaalintensiteit op T₁-gewogen óf T₂-gewogen opnamen of op zowel T₁- als T₂-gewogen opnamen (figuur 3).

Voor dit onderzoek werd de signaalintensiteit van 24 verschillende grijze- en wittestofstructuren vergeleken met die van de nucleus caudatus en gerelateerd aan de gestatieduur. De nucleus caudatus bevat in het rijpe stadium slechts weinig myeline. De signaalintensiteit van deze structuur verandert daardoor nauwelijks tijdens de voortschrijdende ontwikkeling, waardoor deze als interne referentie dienst kan doen. Tussen 30 en 34 weken was reeds myeline aanwezig in vele structuren van de hersenstam, het diëncefalon en het cerebellum. MRI liet myeline zien in slechts enkele hemisferale structuren (pericentrale cortex en hippocampus). Tot een postmenstruele leeftijd van 46 weken werd met MRI weinig voortgang van het myelinisatieproces waargenomen: tussen 34 en 46 weken verscheen alleen myeline in het achterste been van de capsula interna en in het centrale deel van de corona radiata. Myeline werd beter zichtbaar in de pericentrale cortex.

Het onderzoek verschaft dus inzicht in de voortgang van het myelinisatieproces met de stijging van de gestatieduur, zoals dit met behulp van MRI kan worden gevisualiseerd. Gebieden van de hersenen waarin actieve myelinisatie plaatsvindt, zijn waarschijnlijk gevoeliger voor schade.16 Kennis van en bekendheid met de normale MRI-beelden van myelinisatie bij (premature) pasgeborenen maken de vroege detectie mogelijk van afwijkende, vertraagde of tot stilstand gekomen myelinisatie, zoals onder andere kan optreden als gevolg van perinatale asfyxie.

aspect van de periventriculaire witte stof9

Bij de bestudering van de neonatale MRI-scans van genoemde prematuren sprongen twee verschillende gebieden in de periventriculaire witte stof in het oog waarvan de signaalintensiteit veelal niet overeenkwam met die van de overige witte stof (figuur 4). Het betrof ten eerste een gebiedje van beperkte omvang, direct gelokaliseerd naast de frontale hoornen van de laterale ventrikels. Dit gebiedje had een hogere signaalintensiteit op T₁-gewogen en een lagere op T₂-gewogen beelden dan de omgevende periventriculaire witte stof (zie figuur 4). Het werd gezien op de MRI-beelden van alle door ons onderzochte te vroeg geborenen. Na vergelijking van de MRI-bevindingen met de resultaten van histologisch onderzoek van normale hersenen van te vroeg geboren, overleden kinderen werd geconcludeerd dat dit gebiedje restanten van de germinale matrix vertegenwoordigt en een normaal verschijnsel is bij te vroeg geboren kinderen vóór de aterme leeftijd.

Ten tweede werden bredere periventriculaire zones gezien met juist een lagere signaalintensiteit op T₁-gewogen en een hogere signaalintensiteit op T₂-gewogen beelden dan de rest van de witte stof (zie figuur 4). Deze zones waren bij de meeste onderzochte prematuren aanwezig. Als de signaalintensiteitsverandering uitgesproken was, kwamen deze zones overeen met gebieden met echografisch vastgestelde voorbijgaande periventriculaire densiteiten (zie figuur 4a). Er werd een duidelijke correlatie gevonden tussen de aanwezigheid van deze densiteiten bij echografie en deze zones bij MRI. Als de MRI-signaalintensiteit slechts minimaal veranderd was, bestond er geen correlatie met de echodensiteiten (zie figuur 4b).

Omdat voorbijgaande periventriculaire echodensiteiten worden beschouwd als geringe ischemische periventriculaire schade,17 werd aangenomen dat periventriculaire zones met uitgesproken signaalintensiteitsverandering geringe ischemische schade van de periventriculaire witte stof vertegenwoordigen. Een vervolgonderzoek bij dezelfde 42 te vroeg geboren kinderen bevestigde dit.18 Zowel voorbijgaande periventriculaire densiteiten op de echo als zones met uitgesproken signaalintensiteitsveranderingen op de neonatale MRI hielden verband met voorbijgaande motorische problemen tijdens de zuigelingenperiode. Dit betrof met name hyperextensie van romp en extremiteiten en schouderretractie in zittende houding. De motorische ontwikkeling bij kinderen met zones met slechts subtiele signaalintensiteitsverandering verschilde niet van die bij kinderen zonder deze zones.

Geconcludeerd werd dat periventriculaire zones met uitgesproken signaalintensiteitsverandering (zie figuur 4a) geringe ischemische beschadiging van de periventriculaire witte stof vertegenwoordigen, omdat: (a) de MRI-zones sterk gecorreleerd waren met echografische voorbijgaande periventriculaire densiteiten en (b) de MRI-zones en de echodensiteiten dezelfde implicaties hadden voor het motorisch functioneren tijdens de zuigelingenperiode. Wanneer de signaalintensiteitsverandering slechts subtiel is (zie figuur 4b), is dit waarschijnlijk wél een normaal verschijnsel, wat mogelijk te maken heeft met het hoge watergehalte van de premature hersenen.

beschouwing

Dankzij belangrijke verbeteringen in de neonatale zorg neemt de sterfte van prematuur geboren kinderen nog steeds af.19 Tegenwoordig is het geen uitzondering meer dat zelfs extreem premature kinderen, geboren na een zwangerschapsduur van 24 tot 26 weken, de neonatale periode overleven. Als zich ernstige handicaps bij prematuren voordoen, zijn die meestal het gevolg van ernstige hersenbeschadiging, opgelopen tijdens de neonatale periode.2 20 Ook hebben zeer premature kinderen een verhoogde kans op minder ernstige neurologische stoornissen, die zelfs zonder (echografisch) aantoonbare hersenschade kunnen voorkomen.3 Voor dit laatste is een aantal verklaringen mogelijk.

Ten eerste verlopen cerebrale rijpingsprocessen bij te vroeg geborenen misschien trager dan bij gezonde, in dezelfde periode nog in utero verkerende foetussen. Hüppi et al. vonden de gyratie en myelinisatie bij een groep vroeggeborenen met laag risico rond de aterme leeftijd in geringe mate vertraagd in vergelijking met de hersenrijping van voldragen kinderen.5 Deze vertraging kan leiden tot een achterblijvende ontwikkeling.5

Ten tweede is het mogelijk dat andere, niet met hypoxie-ischemie verband houdende factoren, zoals voeding,21 standaard-medische en verpleegkundige interventies22 en toegediende medicijnen23 invloed hebben op het proces van hersenrijping en op de uiteindelijke neurologische status van te vroeg geborenen. Er bestaat behoefte aan meer gegevens over de invloed van voeding en bepaalde, in de neonatologie veelgebruikte geneesmiddelen op de hersenrijping en de hersenfunctie van prematuren.

Ten derde blijven geringe ischemische hersenschade of de beginstadia van ischemische hersenschade in sommige gevallen onopgemerkt. Bij prematuren kan ischemische schade van de periventriculaire witte stof op ieder tijdstip tijdens de neonatale periode ontstaan.17 De vroege stadia van periventriculaire leukomalacie (de bij prematuren meest voorkomende vorm van ischemische hersenschade) kunnen soms moeilijk met echografie opgespoord worden en het kan een lange tijd duren voordat de eindstadia zichtbaar zijn.17 In sommige gevallen blijkt zelfs frequent, optimaal uitgevoerd echo-onderzoek niet toereikend te zijn om bestaande ischemische afwijkingen zichtbaar te maken.24 Zo blijven soms hersenletsels, die consequenties zouden kunnen hebben voor de toekomstige ontwikkeling, onopgemerkt. Ons onderzoek, waarbij neonatale MRI- en echogegevens zijn vergeleken, toonde periventriculaire zones met uitgesproken signaalintensiteitsveranderingen bij 3 prematuren, waarbij herhaald echo-onderzoek normaal was.9 Met echografie kon dus niet in alle gevallen geringe ischemische schade zichtbaar worden gemaakt. Uit ons onderzoek blijkt verder dat MRI-beelden van normale hersenrijpingsprocessen bij prematuren slechts subtiel verschillen van die van (geringe) ischemische veranderingen.9 Het is daarom niet uitgesloten dat bij de beoordeling van MRI-scans geringe ischemische afwijkingen soms over het hoofd worden gezien.

In hoeverre deze geringe vormen van ischemische schade van belang zijn voor de verdere ontwikkeling van het premature kind, is nog niet duidelijk. Dit zal uit langetermijnvervolgonderzoek moeten blijken. MRI-onderzoek kan, in tegenstelling tot echografie, wél een belasting betekenen voor de kwetsbare prematuur. Routinematig neonataal MRI-onderzoek is daarom vooralsnog, naast de bestaande echografische screeningsprogramma's, niet geïndiceerd bij te vroeg geborenen zonder aanwijzingen voor ernstige ischemische hersenschade.

MRI is echter onontbeerlijk om een beter inzicht te verkrijgen in de zich ontwikkelende hersenen en daarom ook bij prematuren zonder belangrijke hersenschade een onmisbare onderzoeksmethode. Inzicht in het normale verloop van hersenrijpingsprocessen bij te vroeg geborenen is essentieel om een verstoorde of vertraagde ontwikkeling in een vroeg stadium te kunnen herkennen, zodat vervolgens door tijdige interventie negatieve gevolgen voor de neurologische ontwikkeling zoveel mogelijk beperkt blijven. Het valt te verwachten dat MRI een bijdrage zal kunnen leveren aan het begrip van de minder gunstige neurologische ontwikkeling van vele zeer prematuur geboren kinderen.