Beeldvormend onderzoek in de psychiatrie

Beeldvormende technieken hebben ertoe bijgedragen dat het klinisch-wetenschappelijk onderzoek in de psychiatrie wezenlijk veranderd is. Met dergelijk onderzoek zijn structurele en functionele afwijkingen in de hersenen van verschillende psychiatrische patiëntengroepen gevonden. Waar voorheen opvoedingsvariabelen en sociaal-economische omstandigheden als verklaringsmechanismen werden genoemd voor deze ziektebeelden, wordt momenteel eerder naar genetische afwijkingen, vroege ontwikkelingsstoornissen en hormonale afwijkingen gezocht. In dit overzicht bespreken wij voor een beperkt aantal psychiatrische aandoeningen de bevindingen bij patiënten.1-3

schizofrenie en schizofreniforme persoonlijkheidsstoornis

Wanneer de hersenen van patiënten met schizofrenie door middel van computertomografie (CT) en magnetische-resonantietomografie (MRI) op het oog worden beoordeeld (kwalitatief onderzoek), vallen geen duidelijke afwijkingen op. Er is wel sprake van een verhoogde prevalentie van een cavum septi pellucidi, maar alleen wanneer gekeken wordt naar (zeer) grote varianten.4 (Een cavum septi pellucidi is de ruimte tussen de beide laminae septi pellucidi die bij pasgeborenen aanwezig is; deze verdwijnt tijdens de ontwikkeling. Aanwezigheid bij oudere kinderen en volwassenen zou mogelijk een aanwijzing zijn voor een ontwikkelingsanomalie van mediale hersengebieden.) Er wordt soms een verhoogde prevalentie van hyperintense lokalisaties in de witte stof gerapporteerd. Juist het ontwikkelen van volumemetingen van hersenstructuren (kwantitatief onderzoek) heeft ertoe geleid dat morfologische afwijkingen in de hersenen van patiënten met schizofrenie zijn gevonden. De consistentste neuroanatomische (in-vivo)bevinding bij schizofrenie is de voor het eerst in 1976 gerapporteerde verwijding van de laterale ventrikels op CT.5 (In 1927 werd reeds melding gemaakt van een vergroot ventrikelvolume bij patiënten met schizofrenie in pneumo-encefalografisch onderzoek.6) In het klinisch radiologisch onderzoek worden de ventrikels van de patiënt met schizofrenie echter meestal als normaal geclassificeerd, aangezien de verdeling van de ventrikelgrootte van patiënten met schizofrenie en die van de gezonde populatie elkaar in hoge mate overlappen.

De vergroting van de laterale ventrikels, zonder aanwijzingen van verhoogde druk, duidt op en is waarschijnlijk een gevolg van een verminderde ontwikkeling of atrofie van omliggende hersenstructuren, zoals de thalamus, hippocampus en temporaalkwabben. Met behulp van MRI is inderdaad gevonden dat het volume van de grijze stof van de hippocampus, het bovenste deel van de temporaalkwab en de thalamus bij patiënten met schizofrenie verkleind is.7 Ook lijkt de grijze stof in volume afgenomen in de frontaalkwab,8 het orbitofrontaal grijs9 en het cerebellum (figuur 1). Consistent zijn deze bevindingen echter niet.10

Met behulp van positronemissietomografie (PET) werd verhoogde dopamine-2(DA₂)-receptordichtheid gevonden in de hersenen van patiënten met schizofrenie die nooit eerder met antipsychotica waren behandeld. Anderen konden dit echter niet bevestigen. Betrokkenheid van het dopaminesysteem bij schizofrenie wordt verondersteld sinds de behandeling van patiënten met antipsychotica, die vooral aangrijpen op de dopaminereceptoren. Behandeling met antipsychotica leidt veelal tot vermindering van de ernst en het voorkómen van hallucinaties en wanen bij patiënten.11

Aanwijzingen dat de hersenen bij patiënten met schizofrenie anders worden geactiveerd, zijn gevonden in onderzoeken met PET, ‘single photon’-emissiecomputertomografie (SPECT) en functionele MRI. De resultaten zijn onder te verdelen in bevindingen van hersenactiviteit in rust en bevindingen tijdens cognitieve activering, waarbij de laatste uiteen kan lopen van een eenvoudige visuele stimulus tot werkgeheugentaken met verschillende moeilijkheidsgraden. Het functioneel beeldvormend onderzoek in rust liet over het algemeen geen veranderingen ten opzichte van gezonde controlepersonen zien, maar onlangs is bij patiënten die geen antipsychotica hadden gebruikt een basaal verlaagde corticale maar verhoogde subcorticale activiteit gevonden met behulp van PET. In een vergelijkbare groep patiënten werden daarbij hypo- en hyperperfusie gevonden die met verschillende symptomen correleerden. Tijdens cognitieve activering was veelal sprake van verminderde activiteit in de frontale cortex (figuur 2).12-14

De meeste structurele en functionele afwijkingen worden reeds in een vroeg stadium van de ziekte gevonden en leken gedurende het beloop niet te veranderen. Recente onderzoeken met langere follow-up en grotere aantallen gezonde controlepersonen leken te wijzen op een toename van de ventrikelvergroting na een eerste episode bij patiënten met schizofrenie. Hoewel een medicatie-effect hierbij niet kan worden uitgesloten, lijken antipsychotica weinig invloed te hebben op de meeste structurele afwijkingen in de cortex, gezien het ontbreken van correlaties tussen beide. Een uitzondering hierop vormt de invloed van antipsychotica op het volume van de basale ganglia, mogelijk als gevolg van hun effect op DA₂-receptoren.

Eén van de interessantste bevindingen is dat de afwijkingen die zijn gevonden in de hersenen van patiënten met schizofrenie ook - ten dele - kunnen worden aangetoond bij hun bloedverwanten, die een toegenomen risico hebben om deze aandoening te krijgen.15 Bij gezonde broers en zussen van patiënten met schizofrenie lag het volume van de thalamus tussen dat van patiënten met deze aandoening en dat van gezonde controlepersonen in.16 Bij kinderen van moeders met schizofrenie zijn vergrote ventrikels gerapporteerd.17

manisch-depressieve en depressieve stoornis

Bij manisch-depressieve stoornis is sprake van een verhoogde incidentie van wittestofhyperintensiteiten in het klinisch radiologisch onderzoek. In kwantitatief onderzoek zijn bij patiënten met een manisch-depressieve stoornis en bij patiënten met een depressieve stoornis vergrote laterale ventrikels en een vergroot derde ventrikel gerapporteerd. Betrokkenheid van de daaromheenliggende hersenstructuren wordt gesuggereerd door een verkleinde frontaalkwab, nucleus caudatus en corpus amygdaloideum. Er zijn echter geen afwijkingen in het volume van de grijze stof gevonden;18 onlangs werd zelfs een volumetoename in het voorste deel van de bovenste temporale winding gevonden.19

Bij receptorbindingonderzoeken met PET is een verhoogde DA₂-receptordichtheid aangetoond bij psychotische patiënten met een manisch-depressieve stoornis, terwijl deze bij niet-psychotische manisch-depressieve patiënten niet was toegenomen. In een onderzoek met voor het merendeel unipolaire depressieve patiënten werd een verhoogde binding gemeten met SPECT in het rechter corpus striatum, hetgeen waarschijnlijk een verminderde gevoeligheid van de DA₂-receptor weerspiegelt. Betrokkenheid van dopamine bij depressie werd eerder gesuggereerd in onderzoeken waarin een verlaagd dopaminemetabolisme werd gevonden na meting van homovanillezuur in cerebrospinaal vocht, en door de indirecte activerende werking van antidepressiva op het dopaminemetabolisme.

Functioneel beeldvormend onderzoek in rust heeft bij patiënten in een depressieve fase verminderde activiteit in de frontale cortex, gyrus cingulatus en insula aangetoond, terwijl tijdens de manische fase daar verhoogde hersenactiviteit is gevonden. Hypometabolisme in de gyrus cingulatus gemeten met PET werd met name bij non-responders gevonden, terwijl patiënten met hypermetabolisme in dit gebied later wel reageerden op medicatie.20 Functioneel beeldvormend onderzoek tijdens emotionele en cognitieve activering leverde wisselende resultaten op. Er is zowel verhoogde als verlaagde activiteit gevonden.21 Effecten van medicatie zijn nog weinig onderzocht. Behandeling met tricyclische antidepressiva en (of) monoamineoxidase(MAO)-remmers leidde tot verhoogde activiteit in de linker dorsolaterale prefrontale cortex,22 23 hoewel anderen juist een activiteitsverlaging rapporteerden na behandeling met antidepressiva.24

obsessief-compulsieve stoornis

Bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis zijn met behulp van CT en MRI vergrote laterale en derde ventrikels gerapporteerd, hoewel niet consistent. Morfologische onderzoeken naar afwijkingen in grijze en witte stof hebben zich vooral gericht op de basale ganglia en de frontaalkwab. Het volume van de nucleus caudatus bleek zowel verkleind als vergroot te kunnen zijn bij - veelal medicamenteus behandelde - volwassen patiënten, terwijl in 3 andere onderzoeken geen afwijkingen werden gevonden. Onlangs werd in een onderzoek bij kinderen en adolescenten met een obsessief-compulsieve stoornis die nog niet waren blootgesteld aan psychofarmaca, een verkleining gevonden van het corpus striatum.25

Functioneel beeldvormend onderzoek heeft verhoogde activiteit in de frontale cortex aangetoond, met name in de orbitofrontale windingen,26 maar ook in de gyrus cinguli en de basale ganglia. Het effect van medicamenteuze behandeling en gedragstherapie op genoemde hersenafwijkingen is nog onvoldoende onderzocht, maar er zijn aanwijzingen dat hierdoor de hyperactiviteit normaal zou worden.27

posttraumatische stressstoornis

Morfologische onderzoeken hebben aangetoond dat bij patiënten met een posttraumatische stressstoornis die verband houdt met oorlogservaringen het volume van de rechter helft van de hippocampus en dat van de gehele hippocampus verkleind zijn,28 terwijl bij volwassen patiënten bij wie de posttraumatische stressstoornis samenhing met seksueel misbruik in de kindertijd een verkleind volume van de linker helft van de hippocampus werd aangetoond. Symptoomprovocatieonderzoek met behulp van geluidsbanden en videobeelden met traumatische en neutrale scripts liet verhoogde activiteit in het limbische en paralimbische systeem en de visuele schors zien in twee PET-onderzoeken, terwijl de activiteit in de frontale cortex juist verlaagd was.29 Na toediening van de ?₂-antagonist yohimbine - die het vrijkomen van noradrenaline stimuleert - nam het corticaal hersenmetabolisme bij patiënten af, terwijl het bij controlepersonen juist toenam.30

paniekstoornis

Beeldvormende onderzoeken bij patiënten met een paniekstoornis hebben zich vooral geconcentreerd op functionele afwijkingen. In rust zijn geen duidelijke veranderingen gevonden bij patiënten ten opzichte van gezonde controlepersonen. Tijdens lactaatgeïnduceerde paniek viel een hogere activiteit in het linker parahippocampale gebied op bij de patiënten die reageerden op de lactaat vergeleken met patiënten die niet reageerden op lactaat en controlepersonen. In een volgend onderzoek leken met name de temporale polen een verhoogd signaal te geven. Het signaal bleek echter bij nader inzien afkomstig van kaakspieren en was toe te schrijven aan tandenknarsen.31 Hieruit blijkt het belang van het relateren van functionele bevindingen aan anatomische (MRI-)gegevens. Er is met SPECT verlaagde bloeddoorstroming gevonden in de frontale cortex van patiënten na door yohimbine geïnduceerde paniek.32

specificiteit van de bevindingen

Zoals uit dit overzicht blijkt, verschillen de resultaten van beeldvormend onderzoek bij psychiatrische ziektebeelden, maar zijn er ook overlappingen. Directe evidentie voor specificiteit van de bevindingen is er nog onvoldoende aangezien in weinig onderzoeken verschillende patiëntenpopulaties met elkaar worden vergeleken.

In één onderzoek waarin patiënten met schizofrenie en met een manisch-depressieve stoornis met elkaar werden vergeleken, werd een vergroot volume van de sulci gevonden bij de patiënten met schizofrenie.33 Tevens werd een kleiner volume van de grijze stof,18 het linker voorste gedeelte van de bovenste winding van de temporale cortex, de enthorinale cortex en de linker corpus amygdaloideum19 gevonden bij patiënten met schizofrenie ten opzichte van patiënten met een manisch-depressieve stoornis. Er is ook een verlaagde activiteit in het bovenste deel van de frontale cortex en het rechter gedeelte van de nucleus caudatus gevonden bij patiënten met een obsessief-compulsieve stoornis en patiënten met een posttraumatische stressstoornis vergeleken met patiënten met agorafobie.34

beschouwing

Het beeldvormend onderzoek is uit het huidige onderzoek naar psychiatrische ziekten niet langer weg te denken. Bevindingen uit morfologische en functionele onderzoeken hebben aangetoond dat sprake is van afwijkingen in de hersenen bij verschillende psychiatrische ziekten.

Bij schizofrenie zijn consistent vergrote ventrikels gevonden, veelal verkleinde volumen van - de grijze stof van - omliggende hersenstructuren, en met name verminderde frontale hersenactiviteit tijdens cognitieve activering. Bij manisch-depressieve stoornis en in mindere mate bij depressieve stoornis zijn wittestofafwijkingen gerapporteerd, alsmede vergrote ventrikels, verkleinde basale en limbische kernen en frontaalkwab. Bij een obsessief-compulsieve stoornis is wellicht sprake van een verkleind corpus striatum; opvallend is de verhoogde activiteit in de orbitofrontale windingen. Bij posttraumatische stressstoornis zijn verkleinde hippocampusvolumen gevonden, en verhoogde limbische alsmede verlaagde corticale activiteit na symptoomprovocatie. Bij paniekstoornis zijn vooralsnog geen eenduidige resultaten gevonden.

De specificiteit van de bevindingen is beperkt, mede doordat er nog onvoldoende vergelijkende onderzoeken zijn verricht. Er zijn wel aanwijzingen dat de morfologische afwijkingen bij schizofrenie opvallender zijn dan bij manisch-depressieve stoornis. Het beloop van de gerapporteerde hersenafwijkingen is vooralsnog alleen bij schizofrenie redelijk onderzocht. Wanneer en hoe de morfologische hersenafwijkingen en de afwijkingen in de hersenactiviteit ontstaan, is niet bekend. Bij schizofrenie zijn er aanwijzingen dat er sprake is van een stoornis die mogelijk vroeg in de hersenontwikkeling ontstaat, omdat de meeste hersenafwijkingen reeds bij het ontstaan van de eerste psychose gevonden worden. Onlangs werd echter bij kinderen met schizofrenie aangetoond dat in de loop van de aandoening vergroting van het ventrikelvolume en verkleining van het thalamusvolume optreden, welke wijzen op een actief hersenproces na het ontstaan van de eerste symptomen.

Er zijn enkele - niet altijd consistente - aanwijzingen dat medicamenteuze en gedragstherapeutische interventie afwijkingen in het hersenmetabolisme weer kan herstellen, met name bij depressie en een obsessief-compulsieve stoornis. Mogelijke invloed van genetische en (of) omgevingsfactoren op de gevonden hersenafwijkingen is alleen bij familieleden van patiënten met schizofrenie onderzocht. In lichtere mate blijken de morfologische afwijkingen van patiënten met schizofrenie terug te vinden bij hun eerstegraadsfamilieleden. Dit geeft aan dat de epidemiologisch vastgestelde verhoogde kans van familieleden om schizofrenie te krijgen, ook wordt teruggevonden in hersenafwijkingen bij familieleden. Het vormt een indirecte aanwijzing voor een genetische relatie tussen het verkrijgen van schizofrenie en genoemde morfologische bevindingen. Dat dit slechts gedeeltelijk opgaat, blijkt uit tweelingenonderzoek, waar bij monozygote discordante tweelingen de patiënt met schizofrenie significant grotere ventrikels had ten opzichte van diens broer of zus.35 Dit laatste is eerder in overeenstemming met veranderingen die samenhangen met het beloop van de ziekte. Wellicht is er sprake van een genetische vulnerabiliteit in de hersenen voor de ontwikkeling van de psychiatrische aandoening, maar treden ten tijde van het ontstaan van de (eerste) symptomen additionele afwijkingen in de hersenen op.

De klinische toepasbaarheid van de beeldvormende technieken is, behalve wanneer het gaat om de uitsluiting van niet-psychiatrische afwijkingen, nog zeer gering. De belangrijkste oorzaak hiervan lijkt de beperkte specificiteit van de bevindingen alsmede inconsistenties in de bevindingen tot nu toe. Ook is het aantal onderzoeken dat verricht is bij met name de angststoornissen, alsmede bij psychiatrische stoornissen bij kinderen, nog gering.

De beperkte specificiteit wordt gedeeltelijk veroorzaakt doordat slechts in een beperkt aantal onderzoeken verschillende patiëntengroepen met elkaar zijn vergeleken. Deze geringe specificiteit kan echter ook een reflectie zijn van elkaar overlappende symptomen bij patiënten met verschillende psychiatrische diagnosen. De inconsistenties in de bevindingen tot nu toe lijken gedeeltelijk toe te schrijven aan te kleine aantallen patiënten en controlepersonen in veel onderzoeken. Inclusie van grotere aantallen patiënten, familieleden en controlepersonen en het verrichten van longitudinale onderzoeken zullen, gezien hun grotere statistische kracht, leiden tot consistentere bevindingen en uitspraken over het beloop en de genetische betrokkenheid van de hersenafwijkingen bij patiënten met psychiatrische aandoeningen. Verbetering van de ruimtelijke resolutie (momenteel rond de 1 mm, voor MRI) en de tijdresolutie (momenteel 2-4 s, voor functionele MRI) van deze beeldverwerkingstechnieken maakt nauwkeuriger analysen mogelijk, hoewel de spatiële resolutie van het postmortale hersenonderzoek en de tijdresolutie van het elektro-encefalogram deze nog ruim overtreffen. Integratie van anatomische, functionele en neurochemische gegevens maakt belangwekkender analysen mogelijk. Automatisering van de kwantitatieve verwerkingsmethoden maakt versnelling van het verwerkingsproces mogelijk. Tenslotte is de groei van de kennis op het gebied van de genetische ontwikkeling van de hersenen van belang voor het toekomstig onderzoek naar de pathogenetische mechanismen van psychiatrische aandoeningen. Nu reeds heeft het denken over psychiatrische ziekten zich mede door de bevindingen uit het beeldvormend onderzoek verplaatst van de vraag of er hersenafwijkingen zijn naar de vraag waar de hersenafwijkingen zich bevinden, waaruit ze bestaan en hoe ze zijn ontstaan.

Wij danken dr.H.Schnack, fysicus, dr.N.Ramsey en drs.W. Baaré, cognitief psychologen, voor verstrekking van de figuren, en dr.L.Moreira Pereira Ramos, (neuro)radioloog, voor commentaar op figuur 1.