Antibiotica-geïnduceerde acute nierinsufficiëntie

Meer dan 20% van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen krijgen te maken met acute nierinsufficiëntie. Er zijn veel verschillende oorzaken van acute nierinsufficiëntie. Het gebeurt regelmatig dat antibioticagebruik de oorzaak is. In deze klinische les bespreken we antibiotica-geïnduceerde kristalnefropathie en antibiotica-geïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis aan de hand van 2 patiënten. We bespreken de diagnostiek, risicofactoren en antibiotica die kristalnefropathie kunnen veroorzaken. Ook gaan we kort in op de therapie.

Patiënt A, een 72-jarige vrouw met een permanente ascitesdrain in verband met een ossaal en peritoneaal gemetastaseerd mammacarcinoom, werd opgenomen wegens het vermoeden van een secundaire bacteriële peritonitis. Een kweek van de ascitesvloeistof toonde de volgende pathogenen aan: Acinetobacter baumanni, Streptococcus mitis, Staphylococcus cohnii en Turicella otitidis. Zij kreeg hiervoor aanvankelijk meropenem. Op basis van het resistentieprofiel werd de behandeling omgezet naar clindamycine 600 mg 3 dd en ciprofloxacine 750 mg 2 dd, waarna de patiënte met deze antibiotica ontslagen werd uit het ziekenhuis.

Bij poliklinische controle 3 dagen na het ontslag was de serumkreatinineconcentratie gestegen van 58 μmol/l naar 164 μmol/l. Daarmee was er sprake van acute nierinsufficiëntie, ‘Kidney disease improving global outcomes’(KDIGO)-stadium II. Omdat er anamnestisch sprake was van frequente waterdunne diarree in combinatie met een initiële fractionele natriumexcretie in de urine van 0,25% en een fractionele ureumexcretie van 22%, werd aan een prerenale oorzaak van nierinsufficiëntie gedacht. De patiënte werd behandeld met ruime vochtsuppletie met natriumchloride 0,9% per infuus. De nierfunctie verslechterde echter naar een kreatinineconcentratie van 198 μmol/l.

Een aanvullende echo liet geen postrenale obstructie zien en bij herhaling van de urinediagnostiek was de fractionele natriumexcretie gestegen naar 2,5% en de fractionele ureumexcretie naar 52%, wat past bij een renale origine van de nierinsufficiëntie. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan acute tubulusnecrose, post-infectieuze glomerulonefritis, tubulo-interstitiële nefritis of een kristalnefropathie. Het urinesediment vertoonde morfologisch een spoor normale erytrocyten en er werden geen leukocyten en erythrocyten- of leukocytencilinders waargenomen. Microscopisch was een groot aanval ster- en naaldvormige kristallen zichtbaar (figuur 1a, 1b en 1c), die qua morfologie goed pasten bij ciprofloxacinekristallen.

Figuur 1

Voorbeelden van antibioticakristallen in urinesediment

Wij stelden de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘acute nierinsufficiëntie op basis van kristalnefropathie door ciprofloxacine’. Hierop stopten wij de behandeling met ciprofloxacine en kreeg de patiënte weer meropenem. Daarnaast werd hyperhydratie toegepast om een urineproductie van meer dan 100 ml/h te bereiken, om de tubulaire flow te verbeteren. Bij ontslag was de kreatinineconcentratie in het bloed verbeterd naar 131 μmol/l. Bij poliklinische controle na een maand was de serumkreatininewaarde weer terug op de uitgangswaarde (59 μmol/l) en was de patiënte goed hersteld.

Patiënt B, een 41-jarige vrouw met blaasretentie waarvoor zij een katheteriseerbaar urostoma had gekregen, werd gezien op de Eerste Hulp wegens het vermoeden van een urineweginfectie. De blaasretentie was het gevolg van een hoge dwarslaesie (sensibel: niveau C5; motorisch: niveau T1) door een gecompliceerde Staphylococcus aureus-bacteriëmie met epidurale abcessen in het verleden.

Zij was doorgestuurd door de huisarts, die eerder al een CRP- en kreatininebepaling had gedaan en een kweek op de urine had ingezet. DeCRP-waarde was 160 mg/l en in de laatste urinekweek groeiden Proteus mirabilis en Escherichia coli. De huisarts had twee dagen hiervoor empirisch ciprofloxacine voorgeschreven. Toen de patiënte op de Eerste Hulp kwam, was de kreatinineconcentratie gestegen van haar uitgangswaarde van 42 μmol/l naar 146 μmol/l, KDIGO-stadium 3 (KDIGO staat voor ‘Kidney Disease: Improving Global Outcomes’). Er werd geen nadere diagnostiek ingezet omdat de nierinsufficiëntie toegeschreven werd aan de infectie.

Bij een poliklinische controle vijf dagen later was de kreatinineconcentratie gestegen naar 160 μmol/l. Op dat moment had de patiënte de ciprofloxacinekuur afgerond. Zij was een hemodynamisch stabiel, met een pols van 82 slagen/min en een bloeddruk van 130/70 mmHg. Aanvullende urinediagnostiek bracht een lichte leukocyturie aan het licht (70/μl), evenals een spoor erytrocyturie (10/μl) en eiwit (0,25 g/l), zonder kristallen. De fractionele natrium- en ureumexcretie waren respectievelijk 6% en 63%, wat pleitte tegen een pre-renale origine van de nierinsufficiëntie.

Aanvullende echografie van de urinewegen liet geen post-renale obstructie zien. Dit paste bij een renale origine van de acute nierinsufficiëntie. De differentiaaldiagnose was een acute tubulusnecrose bij mogelijke hypotensie ten tijde van de infectie, al was die niet geobjectiveerd, of een tubulo-interstitiële nefritis. Omdat er geen kristallen in het urinesediment waren gezien, leek een kristalnefropathie onwaarschijnlijk.

Toen de kreatinineconcentratie gestegen was naar 180 μmol/l werd een nierbiopsie verricht. Bij onderzoek van het biopt werden uitgebreide actieve tubulo-interstitiële nefritis (TIN) met sterke eosinofilie en focaal granulomen gezien, wat past bij een allergische TIN, vermoedelijk op basis van ciprofloxacine (figuur 2). Onder de werkdiagnose ‘TIN’ werd een expectatief beleid gevoerd. De kreatinineconcentratie steeg niet verder en was na twee weken tot de uitgangswaarde gedaald. Achteraf bezien was de indicatie voor een nierbiopsie niet heel hard, omdat er bij de genoemde differentiaaldiagnose over het algemeen geen behandelconsequenties zijn.

Figuur 2

Nierbiopt van patiënt B

Beschouwing

Acute nierinsufficiëntie komt relatief veel voor bij patiënten die opgenomen worden in het ziekenhuis; de prevalentie in deze groep wordt geschat op 20-30%. Hierbij zijn pre-renale oorzaken en acute tubulusnecrose de meeste voorkomende oorzaken van de infectie-gerelateerde nierinsufficiëntie (tabel 1; supplement 1 geeft een uitgebreidere opsomming van oorzaken). Veel van deze patiënten zijn opgenomen met een infectie waarvoor zij antibiotica krijgen, vaak om goede redenen, maar ook deze medicijnen kunnen bijdragen aan het optreden van acute nierinsufficiëntie.

Tabel 1

De belangrijkste infectie-gerelateerde oorzaken van acute nierinsufficiëntie

In deze klinische les hebben we het specifiek over de potentiële nefrotoxiciteit van antibiotica, waarvan we hier twee specifieke vormen belichten: tubulo-interstitiële nefritis (TIN) en de kristalnefropathie. Op welke wijze nefrotoxiciteit van medicatie zich manifesteert is afhankelijk van het transport in de niertubulus. Dit kan zowel zijn door vermindering of verstoring van de glomerulaire filtratie als door tubulaire effecten, die opreden door direct apicaal contact met of absorptie van de medicamenten.1

Een van de belangrijke diagnostische stappen bij een patiënt met acute nierinsufficiëntie is het onderzoek van het urinesediment. Hierbij zegt de aanwezigheid, de vorm en de mate van erytrocyturie of proteïnurie iets over mogelijke glomerulaire of tubulaire schade. De aanwezigheid van leukocyten kan de diagnose van bijvoorbeeld TIN ondersteunen. Kristallen in de urine kunnen wijzen op kristalnefropathie, maar zijn daar geen doorslaggevend bewijs voor. Door bepaling van de fractionele natrium- en ureumexcretie in de urine kan het concentrerend vermogen van de nier en de mate van zoutretentie beoordeeld worden.

Tubulo-interstitiële nefritis

TIN komt relatief veel voor en kan een acuut maar ook een meer chronisch beloop hebben, van soms enkele dagen – vaak bij een tweede blootstelling aan een geneesmiddel – tot weken of maanden.2 Vermoedelijk is 50 tot 75% gerelateerd aan medicatie, waarbij met name antibiotica bekende oorzaken zijn. De reactie is meestal dosisonafhankelijk en treedt vaak opnieuw op bij hernieuwde expositie. Naast medicatie zijn er nog andere oorzaken van TIN; een overzicht van de meest voorkomende oorzaken staat in supplement 2.

De exacte incidentie van TIN is lastig te schatten, omdat vaak geen nierbiopsie verricht wordt om de diagnose te bevestigen. Uit verschillende onderzoeken komt naar voren dat TIN wordt vastgesteld als onderliggende oorzaak bij ongeveer 13% van de nierbiopten die genomen zijn in verband met onbegrepen acute nierinsufficiëntie.3 De kanttekening hierbij is dat dit natuurlijk een geselecteerde populatie betreft en dus geen reële afspiegeling is van de daadwerkelijke incidentie.

De klinische verschijnselen van TIN kunnen sterk wisselen. De meeste patiënten hebben geen symptomen. Bij de symptomatische patiënten komt oligurie het meest voor (bij 51% van de patiënten), gevolgd door eosinofilie (27%) en koorts of huiduitslag. De ‘klassieke’ trias van koorts, huiduitslag en eosinofilie samen komt bij minder dan 10% van de patiënten met TIN voor.4 Soms is er sprake van een eosinofilie in het serum, maar de afwezigheid daarvan sluit de diagnose ‘TIN’ niet uit.

In het urinesediment van patiënten met een TIN kan leukocyturie gezien worden, soms met leukocytencilinders, en dit gaat vaak gepaard met lichte proteïnurie (< 1 g/24 h). De fractionele natrium- en ureumexcreties zijn vaak verhoogd door een verstoring van de tubulaire resorptie. De diagnose wordt meestal gesteld op basis van de klinische verdenking en kan bevestigd worden met een nierbiopt, waarin de kenmerkende eosinofiele infiltraten gezien kunnen worden.5

Kristalnefropathie

Acute kristal-geïnduceerde achteruitgang van de nierfunctie ontstaat door de neerslag van kristallen van stoffen die slecht oplosbaar zijn in urine of voorurine. Intratubulair gevormde kristallen blokkeren de tubuli en roepen lokale inflammatie op, die bijdraagt aan de nierfunctieverslechtering.6,7

De incidentie van kristalnefropathie is sterk afhankelijk van het middel, de dosering en risico-verhogende factoren (tabel 2; het volledige overzicht van medicatie-geassocieerde kristalnefropathie staat in supplement 3). De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van intratubulaire kristallen zijn een hoge concentratie van het medicament, een lage tubulaire urineflow, zoals bij hypovolemie, en de oplosbaarheid van het medicament bij de zuurgraad van de urine.6 Vaak is er een combinatie van risicofactoren in het spel voordat een klinisch relevante kristalnefropathie zich ontwikkelt.

Tabel 2

De belangrijkste geneesmiddelen die kristalnefropathie kunnen veroorzaken

De aanwezigheid van kristallen in de urine van een patiënt met acute nierinsufficiëntie is suggestief voor een kristalnefropathie, maar niet bewijzend, aangezien kristalurie in 8% van de urinesedimenten voorkomt.8 De combinatie van kristalurie, het medicament, de tijdsrelatie en de vorm van de kristallen kan de diagnose ‘kristalnefropathie’ dus wel ondersteunen, maar de definitieve diagnose moet gesteld worden op grond van een nierbiopsie. Dit gebeurt in de praktijk echter weinig.

Een kristalnefropathie verloopt vaak asymptomatisch en valt pas op wanneer een stijging van de serumkreatinineconcentratie gedetecteerd wordt. In het urinesediment kan, afhankelijk van het geneesmiddel dat de kristalnefropathie veroorzaakt, hematurie gezien worden; deze gaat soms gepaard met leukocyturie. Als er geen onderliggende nierziekte is, wordt bij kristalurie zelden proteïnurie gezien. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt macroscopische hematurie.

Bij verdenking op een kristalnefropathie is het zinvol om de urine microscopisch te beoordelen op de aanwezigheid van kristallen, aangezien kristallen niet worden gerapporteerd bij de geautomatiseerde beoordeling van urine in het laboratorium. De vorm van de kristallen kan aanwijzingen geven over de potentiële veroorzaker van de kristalurie, aangezien de kristallen van de verschillende medicamenten er ook verschillend uitzien (zie figuur 1 en tabel 2).

Een kristalnefropathie is geen allergie maar een complicatie door het medicament zelf. Daarom is het verstandig om extra alert te zijn op de risicofactoren voor kristalnefropathie wanneer je patiënten hoge doseringen voorschrijft van antibiotica die erom bekend staan dat zij aanleiding kunnen geven tot kristalurie.

Kristalnefropathie door specifieke antibiotica

Ciprofloxacine

Van ciprofloxacine is kristalnefropathie vooral beschreven bij patiënten die een hoge dosering gebruiken, namelijk 750 mg 2 dd. De incidentie is volgens de literatuur erg laag en wordt geschat op 2 op de 63.000 patiënten.9 Vermoedelijk is er echter sprake van onderrapportage, doordat de antibiotische behandeling gewoonlijk kort duurt en doordat de nierfunctie en het urinesediment niet altijd gecontroleerd worden tijdens en na de behandeling. Kristalnefropathie door ciprofloxacine ontstaat meestal 2-14 dagen na het begin van de therapie; in de urine van deze patiënten zijn in alle gevallen kristallen te vinden.6 De kristallen bestaan uit naalden die zich op verschillende manieren kunnen groeperen, zoals los, in een ‘schoof’- structuur of in een stervorm.10

Cotrimoxazol

Kristalnefropathie door cotrimoxazol wordt vooral gezien bij de hoge dosering van 4-6 g per dag, zoals onder andere gebruikelijk is bij de behandeling van infecties met Pneumocystis jirovecii.11 Dit is een gevolg van sulfamethoxazolkristallen, maar kristalnefropathie is ook beschreven bij gebruik van sulfadiazine, een ander middel uit de sulfonamidegroep. Sulfonamiden worden snel uitgescheiden door de nieren, zijn relatief slecht oplosbaar in de urine en precipiteren gemakkelijk bij een pH < 5,5. Meestal treden de oligurie en nierinsufficiëntie op binnen 7 dagen na het begin van de behandeling met cotrimoxazol. Sulfamethoxazolkristallen in de urine zijn geen bewijs voor kristalnefropathie, aangezien deze kristallen in de urine aanwezig zijn bij 45% van de patiënten die cotrimoxazol in hoge dosering gebruiken. De aanwezigheid van deze kristallen is wel een reden om hyperhydratie na te streven, om een kristalnefropathie te voorkómen.

Amoxicilline

Amoxicilline kan met name bij hoge doseringen (>8 g/24 h) aanleiding geven tot kristalnefropathie.12 Hierbij heeft 24% van de patiënten een episode van kristalurie, gemiddeld 5 dagen na het begin van de behandeling, en bij 18% van de patiënten treedt een acute nierinsufficiëntie op. Een aanwijzing hiervoor kan macroscopische hematurie zijn; dit symptoom komt voor bij ongeveer 30% van de patiënten met een acute nierinsufficiëntie door amoxicillinegebruik.13 De slechte oplosbaarheid van amoxicilline in urine is een van de uitlokkende factoren voor het ontstaan van kristalnefropathie.

Preventie en behandeling

Behandeling van tubulo-interstitiële nefritis

De behandeling van TIN bestaat in de eerste plaats uit het stoppen met het uitlokkende agens. Meestal is er volledig herstel van nierfunctie, maar er is ook een groep patiënten die restschade houdt.14

Verder worden wel corticosteroïden gegeven, maar de literatuur over de indicatie voor een behandeling met corticosteroïden is niet eenduidig en betreft publicaties met veel risico op bias. Veel studies zijn retrospectief en de hebben last van ‘confounding by indication’. De patiëntengroepen zijn klein en met name de patiënten met een ernstige acute nierinsufficiëntie worden met corticosteroïden behandeld.

Uit de beschikbare literatuur blijkt dat de hoogte van de kreatininewaarde en de kenmerken van het infiltraat in het biopt (uitgebreidheid, de aanwezigheid van granulomen of tubulitis) geen voorspellende waarde hebben. Als er echter in het biopt veel fibrose wordt gezien, is de kans op blijvende schade groot en is behandeling met corticosteroïden niet zinvol.15

Alleen de duur van de acute nierinsufficiëntie lijkt voorspellende waarde te hebben. Het risico op nierfunctieverlies is namelijk groter als de nierinsufficiëntie langer dan twee weken aanhoudt. Bij behandeling met corticosteroïden herstelt de nierfunctie sneller dan bij een afwachtend beleid, maar chronische nierschade wordt hiermee niet voorkomen.14

Het is het overwegen waard om alsnog een nierbiopt te verrichten als er geen herstel optreedt in de eerste week nadat de patiënt is gestopt met het uitlokkende medicament en hem of haar alsnog met prednison te behandelen wanneer de diagnose bevestigd is, of als de nierfunctie zo snel achteruitgaat dat de patiënt ernstig nierfalen ontwikkelt met een indicatie voor nierfunctievervangende therapie. Een gebruikelijke dosering is 1 mg/kg per dag gedurende maximaal 4-6 weken met een afbouwschema.15 Verder is het belangrijk om in het patiëntendossier te vermelden welk medicament de TIN uitlokte, om een nieuwe episode te voorkomen.

Behandeling van kristalnefropathie

De behandeling voor kristalnefropathie berust op twee pijlers: stoppen met het uitlokkend agens en hyperhydratie. Stoppen met het uitlokkende agens voorkomt additionele kristalvorming. Hyperhydratie, eventueel in combinatie met lisdiuretica, is een goede ondersteunende behandeling, met het doel om de tubulaire flow te verhogen. Dit voorkomt verdere neerslag van kristallen. Het is belangrijk om te voorkomen dat de patiënt in een hypovolemische toestand raakt, om verdere kristalneerslag tegen te gaan.

In theorie zou het – afhankelijk van het uitlokkende agens –zinvol zijn om de pH van de urine te beïnvloeden en zo de oplosbaarheid van het uitlokkende agens te verbeteren. In de praktijk gebeurt dit weinig. De aanwezigheid van kristallen in de urine is een risicofactor voor een eventuele kristalnefropathie en kan een reden zijn om ondervulling te voorkómen.

Beste collega’s, de diagnose ‘antibiotica-geïnduceerde acute nierinsufficiëntie’ wordt waarschijnlijk te weinig overwogen bij patiënten met een acute nierinsufficiëntie. Op basis van het klinisch beloop en een standaardonderzoek van de urine is geen duidelijk onderscheid te maken tussen een tubulo-interstitiële nefritis en kristalnefropathie.

Hoge doseringen van een antibioticum en ondervulling zijn risicofactoren voor kristalnefropathie. Gezien de lage incidentie van kristalnefropathie wanneer deze risicofactoren afwezig zijn, adviseren wij om de nierfunctie niet standaard te controleren als de patiënt gedurende korte tijd behandeld wordt. We pleiten wel voor alertheid bij hoge doseringen van de in dit artikel genoemde antibiotica. Als een patiënt een onbegrepen nierinsufficiëntie ontwikkelt nadat hij of zij met antibiotica begonnen is, is het raadzaam om laagdrempelig het urinesediment microscopisch te beoordelen om een medicamenteuze oorzaak op te sporen.