Aanwijzingen voor miliaire tuberculose: welke diagnostiek en wanneer behandelen?

Zie ook de artikelen op bl. 1165, 1187 en 1196.

Dames en Heren,

Vanaf de jaren zestig van de vorige eeuw komt de infectieziekte tuberculose in Nederland weinig voor. Na het beschikbaar komen van tuberculostatica in de jaren vijftig daalde de jaarlijkse incidentie binnen enkele jaren met een factor 6.1 Vanaf het op gang komen van de instroom van asielzoekers stagneert de daling van de incidentiecijfers (tabel 1). De huidige risicogroepen voor tuberculose (dat wil zeggen de groepen met een incidentie van > 50 per 100.000 per jaar) in Nederland zijn: asielzoekers, immigranten uit landen met hoge tuberculose-incidentie, gedetineerden, mensen met tuberculose in de voorgeschiedenis, dak- en thuislozen, illegale hier verblijvende personen, drugs- en alcoholverslaafden.

Er is mondiaal een toename van het aantal tuberculosepatiënten, vooral in gebieden met een hoge HIV-incidentie. Per jaar zijn er 8-10 miljoen nieuwe patiënten en sterven er 2 miljoen mensen aan tuberculose. Eenderde van de wereldbevolking is met de tuberkelbacterie geïnfecteerd.2

Tuberculose is in Nederland geen volksziekte meer; een longarts stelt ongeveer 2 maal per jaar deze diagnose.3 Door de afname van de kennis van en de ervaring met dit ziektebeeld kunnen onnodige besmettingsrisico's, morbiditeit en mortaliteit ontstaan.4 Jaarlijks overlijden meer dan 100 tuberculosepatiënten in ons land (30 aan alleen deze ziekte en 70 aan deze ziekte en een nevenaandoening) (zie tabel 1).

Tuberculose uit zich meestal in de longen. Eenderde van de patiënten heeft een extrapulmonale vorm3 en 2,2 heeft miliaire tuberculose, gemiddeld betreft dat laatste in Nederland 34 patiënten per jaar, volgens opgave van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose.

De gouden standaard bij de diagnose is een positieve kweek van Mycobacterium tuberculosis. Bij miliaire tuberculose is de kans op het vinden van een positieve kweek minder groot dan bij pulmonale tuberculose. Bij 20 van de hierdoor getroffen patiënten heeft de tuberculose een fatale afloop.5 Hierom is het van belang op de hoogte te zijn van het ziektebeeld, van de diagnostiek en van de behandeling. Wij laten u dit zien aan de hand van 3 patiënten.

Patiënt A, een 21-jarige Somalische man, werd in het ziekenhuis opgenomen wegens ‘onwelwording’ met sinds enkele dagen pijn in de maagstreek, braken en een waterdunne ontlasting zonder bloed- of slijmbijmenging. Zijn eetlust was langere tijd slecht. Hij hoestte met opgeven van wit sputum. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een cachectische man met een lichaamsgewicht van 40,5 kg bij een lengte van 1,76 m, een lichaamstemperatuur van 39,1°C, een bloeddruk van 117/63 mmHg en een regulaire pols van 156 slagen/min. De lever was 4 vingers onder de ribbenboog palpabel. Laboratoriumuitslagen toonden een microcytaire anemie, trombopenie en leverfunctiestoornissen (tusssen haakjes referentiewaarden): alkalische fosfatase (AF): 370 U/l (13-120); ?-glutamyltransferase (?GT): 80 U/l (0-65); aspartaataminotransferase (ASAT): 72 U/l (0-40); alanineaminotransferase (ALAT): 30 U/l (0-30). De HIV-test had een negatieve uitslag.

In de differentiaaldiagnose werd gedacht aan tuberculose, infectieuze gastro-enteritis en aan tropische infecties met aanwijzingen voor een sepsis met diffuse intravasale stolling. Bloedkweken waren negatief. Bij Ziehl-Neelsen-kleuring van sputum en feces werden geen zuurvaste staafjes gevonden. De thoraxfoto werd als normaal beoordeeld (figuur 1). CT van het abdomen bevestigde de hepatomegalie, maar toonde geen andere afwijkingen. Feceskweken gaven geen groei van Salmonella, Shigella, Yersinia of Campylobacter en er werden geen wormeieren of protozoaire cysten in de feces gezien. Een coloscopie gaf een atypisch beeld met in het coecum aften en elders in het colon enkele submuceuze zwellinkjes. Biopten hiervan lieten bij histologisch onderzoek geen afwijkingen zien. In het cristabiopt werden enkele niet-necrotiserende granulomen gezien met een matige lymfocytose zonder aanwijzingen voor een maligniteit. Ziehl-Neelsen-kleuring en PCR-onderzoek op het M. tuberculosis-complex hadden een negatieve uitslag.

Patiënt werd zieker, toenemend angstig en begon gedragsafwijkingen te vertonen. Hij weigerde verdere diagnostiek en behandeling. Overwogen werd om hem niet-toerekeningsvatbaar te laten verklaren om zo dwangbehandeling met tuberculostatica te kunnen starten, maar reeds na zeer korte tijd kwam hij te overlijden. Obductie werd niet toegestaan. Een week na het overlijden, dat was inmiddels een maand nadat op de dag van opname sputum in kweek was gezet, bleek dat de Löwenstein-kweek positief was voor het M. tuberculosis-complex.

Patiënt B is een 57-jarige man afkomstig uit India en 25 jaar woonachtig in Nederland. Sinds een jaar had hij klachten van vermoeidheid, gewichtsverlies, een niet-productieve hoest, dunne ontlasting en koorts. De voorgeschiedenis vermeldde een Billroth-I-maagresectie en, naar later bekend werd, een onbehandelde lymfekliertuberculose toen hij 36 jaar was.

Bij onderzoek zagen wij een zieke man met een lichaamsgewicht van 50 kg bij een lengte van 1,81 m, een bloeddruk van 130/80 mmHg en een pols van 110 slagen/min. De lever was vergroot (met echografie bevestigd) en over de longen waren basale crepitaties hoorbaar. Laboratoriumonderzoek toonde afwijkende leverfunctiewaarden: AF: 250 U/l; ?GT: 153 U/l; ASAT: 96 U/l; ALAT: 65 U/l. De thoraxfoto liet een miliair beeld zien (figuur 2). Zuurvaste staafjes werden niet gevonden in urine, bloed, liquor, bronchusspoelsel of cristabiopt. Bij bronchoscopie werden geen afwijkingen gevonden. PCR op M. tuberculosis-complex van diverse materialen (bronchusspoelsel, beenmerg en liquor) had een negatieve uitslag. Leverbiopsie wilde patiënt niet ondergaan. Gezien de sterke aanwijzingen voor miliaire tuberculose werd op proef tuberculostatische therapie ingezet. Daarop knapte patiënt goed op. Na 3 weken werd de PCR op M. tuberculosis-complex van het beginnend kweekresultaat van bronchusspoelsel, urine en cristabiopt positief.

Patiënt C was een 53-jarige man afkomstig uit India, hij verbleef reeds 20 jaar illegaal in Nederland. Opname volgde nadat hij thuis was gevonden in slechte lichamelijke toestand; hierbij was anamnese niet mogelijk. Zijn voorgeschiedenis was onbekend. Lichamelijk onderzoek toonde een verwaarloosde en traag reagerende man, met een bloeddruk van 136/77 mmHg, een pols van 102 slagen/min, een lichaamsgewicht van 53,4 kg bij een lengte van 1,72 m en een temperatuur van 38°C. Over alle longvelden waren fijne crepitaties hoorbaar. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek liet alleen een hoge lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit in het serum zien. De thoraxfoto toonde dubbelzijdige fijne nodulaire afwijkingen. Het sputum liet Ziehl-Neelsen-positieve staafjes zien, maar liquor en urine waren bij dat onderzoek negatief. Behandeling met tuberculostatica werd ingesteld. Feceskweken toonden geen groei van Salmonella, Shigella, Yersinia of Campylobacter, evenmin werden wormeieren of protozoaire cysten gezien.

De neurologische beoordeling liet geen focale neurologische uitval zien en CT van het cerebrum toonde alleen corticale atrofie. Een tuberculeuze meningitis leek de neuroloog onwaarschijnlijk, maar niet uitgesloten. Sputum- en liquorkweken lieten na een maand een mycobacterie van het M. tuberculosis-complex zien.

Tijdens opname maakte patiënt in de linker hemisfeer een beroerte door met als gevolg hemiparese, verminderd bewustzijn en afasie. Aangezien slikken vanaf dat moment moeizaam was en patiënt in een katabole voedingstoestand verkeerde, werd een maagsonde geplaatst. Vrij plotseling overleed patiënt in een algeheel slechte lichamelijke toestand na de doorgemaakte uitgebreide beroerte, met miliaire tuberculose en een respiratoire insufficiëntie. Voor obductie werd geen toestemming verkregen.

Miliair komt van het Latijnse woord ‘milium’, dat gierst betekent en duidt op de gierstkorrelachtige noduli die in de longen, maar ook in andere organen kunnen worden gevonden. Miliaire tuberculose ontstaat door hematogene verspreiding van tuberkelbacillen door het lichaam, meestal vanuit een tuberculeuze lymfeklier die tegen een bloedvat ligt en hierin is gaan fistelen. Derhalve kunnen alle organen door tuberculose zijn aangedaan, hetgeen van belang is bij de kliniek en de diagnostiek. Miliaire tuberculose komt van oudsher voornamelijk bij kinderen voor omdat bij hen de cellulaire immuniteit nog niet volledig is ontwikkeld. Echter, na het op de markt komen van tuberculostatica zijn het in de westerse landen de volwassenen die vaker miliaire tuberculose krijgen, meestal als gevolg van een reactivatie van een in de jeugd opgelopen tuberculose.

Sinds de uitbraak van de HIV-pandemie in de jaren tachtig van de afgelopen eeuw en de immunosuppressieve therapieën is er een nieuwe groep ontstaan van mensen met een verlaagde cellulaire immuniteit en daardoor een verhoogde kans op reactivatie van tuberculose en op ziekte door exogene reïnfectie. De prevalentie van miliaire tuberculose heeft nu een bifasische curve met een piek op jongvolwassen en op oudere leeftijd.5

Kliniek

De kliniek is ‘aspecifiek’ en kan andere ziektebeelden nabootsen zoals maligniteit, sarcoïdose of vasculitis. De verschijnselen kunnen zich voordoen als een acuut ziektebeeld, gevolgd door een periode met weinig tot geen ziekteverschijnselen. Dit sluimerende beloop kan dagen tot maanden duren, maar de patiënt kan ook in korte tijd overlijden. De symptomen bestaan vooral uit malaise, koorts, gewichtsverlies, meningeale prikkelingsverschijnselen en koude rillingen. Koorts is echter afwezig bij 20 van de patiënten.6 De helft van de patiënten hoest en is kortademig5 met een enkele keer in korte tijd een respiratoire insufficiëntie. Hepatomegalie wordt gevonden bij meer dan eenderde van de patiënten. Ook kunnen er lymfadenopathie, splenomegalie, ascites of huidafwijkingen gevonden worden.7 Tabel 2 geeft een overzicht van de diagnostiek bij aanwijzingen voor miliaire tuberculose. Laboratoriumafwijkingen passend bij anemie, leukocytose, pancytopenie en diffuse intravasale stolling kunnen optreden.

Overweeg de patiënt te testen (met diens toestemming) op HIV. De incidentie van miliaire tuberculose is namelijk hoger bij HIV-positiviteit.5 Bij een actieve tuberculose kan de huidreactie van Mantoux negatief zijn, ook bij patiënten zonder immuunstoornis. Dit ziet men bij circa 20 van de patiënten, bijvoorbeeld bij een slechte voedingstoestand of een ernstig verlopend ziektebeeld. Tuberculose moet dus niet uit de differentiaaldiagnose verdwijnen bij een negatieve mantouxuitslag.6 Bij de beschreven patiënten was de mantouxtest niet bruikbaar aangezien zij in het land van herkomst vaccinatie met BCG (van: Bacille Calmette-Guérin) hadden gekregen met hierdoor een te verwachten positieve reactie van Mantoux.8

Specifieke kleuringen, PCR en kweek

Wanneer u miliaire tuberculose vermoedt, luidt ons advies diverse lichaamsvloeistoffen en weefselbiopten meerdere malen op 3 verschillende manieren te onderzoeken: als eerste een microscopisch auramine- en Ziehl-Neelsen-onderzoek om zuurvaste staafjes aan te tonen, ten tweede een Löwenstein-kweek voor het kweken van de mycobacteriën en ten derde een PCR op het M. tuberculosis-complex. De gevoeligheid van de PCR ligt tussen die van de Ziehl-Neelsen-kleuring en van de kweek in.9 PCR heeft dus bij aanwijzingen voor tuberculose een toegevoegde waarde, vooral omdat de uitslag binnen 1 dag bekend kan zijn. Ziehl-Neelsen-onderzoek, waarvan ook binnen 1 dag een uitslag bekend is, is relatief ongevoelig bij miliaire tuberculose. Tuberculosekweken laten lang op zich wachten aangezien mycobacteriën langzaam groeien. De kweek is, afhankelijk van het aantal bacteriën in het monster, in gemiddeld 2 weken positief.

Eenderde van de patiënten met miliaire tuberculose maakt klinisch een meningitis door. Een lumbaalpunctie is geïndiceerd bij hoofdpijn of tekenen van meningeale prikkeling.

Bij histologisch onderzoek van verschillende weefsels (beenmerg, long en lever) kunnen eveneens zuurvaste staafjes worden gevonden naast granulomateuze ontstekingen met necrose (verkazing).5 Het orgaan met de grootste kans op het vinden van granulomen is de lever.10 Granulomen zijn niet specifiek voor tuberculose, maar in combinatie met andere aanwijzingen die duiden op tuberculose, versterken ze het vermoeden.

Radiologie

Het is een misvatting te menen dat de miliaire noduli, indien histologisch aanwezig, obligaat op de thoraxfoto te zien zijn. Grzybowski vond al in 1954 bij obductie van kinderen die overleden waren aan miliaire tuberculose, miliaire tuberkels in de longen die ook bij retrospectief onderzoek op de thoraxfoto niet te zien waren.11 Slechts iets meer dan de helft van de patiënten met miliaire tuberculose heeft een miliair beeld op de thoraxfoto, dat wil zeggen noduli met een diameter van 1-3 mm over alle longvelden. Thoraxfoto's die aanvankelijk schoon zijn, kunnen na enkele weken worden gevolgd door foto's die manifeste noduli vertonen.5

CT met hoge resolutie zou bij een negatieve thoraxfoto uitkomst kunnen bieden. Beginnende miliaire beelden, subtiele infiltraten en lymfadenopathie kunnen daarmee ontdekt worden.

Fundoscopieonderzoek kan van aanvullende waarde zijn wegens de mogelijkheid van choroïdale tuberkels. Bij volwassenen, maar vooral bij kinderen met miliaire tuberculose zijn deze choroïdale tuberkels te vinden; ze zijn een sterke aanwijzing voor miliaire tuberculose.10

Tuberculostatica

Men dient speciaal aan miliaire tuberculose te denken bij prodromale verschijnselen die weken duren, en zeker bij patiënten uit de risicogroepen.5 Omdat bij aanwijzingen voor een miliaire tuberculose de diagnose vaak niet snel kan worden gesteld, dient men in verband met de ernst van het ziektebeeld direct (proef)behandeling in te zetten. Dit geldt zeker bij aanwijzingen voor meningitis tuberculosa. Tuberculostatica hebben in de eerste behandelweken geen negatieve invloed op de kweekresultaten.12

Onze 3 patiënten waren weken tot een jaar ziek en zaten in een risicogroep voor tuberculose. In de differentiaaldiagnostiek is aan tuberculose gedacht bij patiënt A, echter, tuberculostatische proeftherapie volgde niet. Bovendien werd het ziektebeloop gecompliceerd door gedragsveranderingen. Bij patiënt B ontstond het vermoeden van een miliaire tuberculose aan de hand van de kliniek en de thoraxfoto. Hoewel aanvankelijk de diagnose niet kon worden bevestigd, werd toch met een proefbehandeling gestart, waarop patiënt klinisch verbeterde. Na enkele weken kwam de bacteriële bevestiging van de diagnose. Patiënt C had een bewezen miliaire tuberculose en kreeg een adequate therapie, maar deze casus illustreert dat de ziekte, zeker in combinatie met comorbiditeit, desondanks letaal kan verlopen.

Dames en Heren, de besproken patiënten laten op verschillende manieren de problematiek rondom miliaire tuberculose zien: een aspecifiek ziektebeeld en niet altijd met zekerheid te diagnosticeren. De diagnostiek geeft in veel gevallen niet meteen bevestiging van het vermoeden en moet daarom zeer breed uitgevoerd worden. U dient tuberculose vooral in gedachten te houden bij patiënten uit de risicogroepen. Bij aanwijzingen voor een miliaire tuberculose (evenals bij vermoeden van een meningitis tuberculosa) moet u niet aarzelen met het starten van therapie, aangezien hierdoor de morbiditeit en de mortaliteit worden verkleind. De diagnose kan later bevestigd worden door het bekend worden van positieve kweekuitslagen of ze kan worden ondersteund door het herstel van de patiënt.

N.Kalisvaart, stafmedewerker surveillance van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, stelde de recentste incidentiecijfers van tuberculose ter beschikking.