Antidepressiva bij depressie: rationeel voorschrijven

Meer dan een miljoen Nederlanders krijgt jaarlijks een antidepressivum voorgeschreven, om uiteenlopende redenen. Het aantal mensen dat langdurig antidepressiva gebruikt is kleiner; geschat wordt dat 150.000 patiënten met depressie deze middelen langer dan één jaar gebruiken.1 Over antidepressiva bestaat een levendige maatschappelijke discussie. Behandelaar en patiënt moeten samen de medicamenteuze, niet-medicamenteuze en gecombineerde interventies zorgvuldig afwegen.

In dit artikel zetten wij op basis van wetenschappelijke inzichten uiteen hoe antidepressiva rationeel ingezet kunnen worden bij depressie. Hoewel er veel medische indicaties zijn voor de toepassing van antidepressiva (angststoornissen, dwangstoornissen, eetstoornissen, posttraumatische stressstoornis en neuropathische pijn), beperken we ons in dit artikel tot de indicatie ‘depressie’.

Wat is de indicatie om met antidepressiva te beginnen?

Bij een depressie zijn er verschillende behandelopties. Als een eerste stap worden – naast voorlichting geven – dagstructurering, activiteitenplanning, bibliotherapie of kortdurende psychologische behandeling (begeleide zelfhulp) geadviseerd. Bij onvoldoende effect of een ernstige depressie kan gekozen worden voor medicamenteuze behandeling.

Antidepressiva werken beter dan placebobehandeling, zowel bij ernstige, matige als lichte depressies.2 Gebruik van een antidepressivum leidt bij 35-50% van alle volwassen patiënten met een depressieve stoornis tot remissie (volledig herstel van depressie), tegenover 25-35% bij een placebo (‘number needed to treat’: 7).3 Dit is vergelijkbaar met medicatie voor een aantal lichamelijke aandoeningen.4 Uit verschillende meta-analyses blijkt dat deze percentages gelden voor zowel de ggz als de huisartsenpraktijk.3 De werkzaamheid verschilt echter sterk tussen patiënten.

Uit verschillende onderzoeken blijkt dat antidepressiva ook bij persisterende depressies (chronische depressie) goed werken, net als bij minder ernstige (dysthyme) stemmingsklachten.5 Hoewel patiënten met een lichte depressie wellicht spontaan herstellen, kan voor sommigen een antidepressivum toch zinvol zijn, zeker bij recidiverende depressies, langdurige klachten of onvoldoende effect van andere behandelingen.

Wat bepaalt de keuze van een antidepressivum en de dosering?

Een recente netwerk-meta-analyse suggereert dat sommige antidepressiva effectiever zijn dan andere, hoewel de verschillen klein zijn.6 In bijwerkingenprofielen worden meer verschillen gevonden. Selectieve serotonine-noradrenaline-heropnameremmers (SNRI’s) lijken iets minder goed te worden verdragen dan serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), maar beter dan tricyclische antidepressiva (TCA’s). Bij alle middelen is er een duidelijke variatie tussen patiënten, waarbij bijwerkingenprofielen meer of minder kunnen passen bij individuele patiëntvoorkeuren. Voor kinderen en adolescenten geldt dat fluoxetine het enige antidepressivum is waarvan is aangetoond dat het depressieve symptomen kan verminderen.7

Er is geen goed bewijs dat specifieke symptoomprofielen van depressie de keuze voor een bepaald antidepressivum kunnen bepalen. Mogelijk zijn bij depressies met melancholische (vitale) kenmerken SNRI’s en TCA’s effectiever. Wij adviseren ervaring op te doen met een beperkt aantal antidepressiva, bijvoorbeeld sertraline, fluoxetine en (es)citalopram; dat zijn SSRI’s waar veel ervaring mee is en die relatief weinig bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen vertonen.

Begin met de minimaal effectieve dosering (MED) van een antidepressivum voor te schrijven. De MED is de laagste dosering die effectief is (tabel 1).8 Dosisverhoging boven de MED geeft slechts beperkte meerwaarde, al kan er bij 2 keer de MED nog beperkte winst in effectiviteit optreden, ten koste van meer bijwerkingen. Venlafaxine lijkt effectiever te zijn bij 150 mg/dag met daarboven nog enig extra effect van hogere doseringen, tot maximaal 375 mg/dag, maar ook hierbij nemen de bijwerkingen boven de MED sterk toe.9

Tabel 1

Aanbevolen minimaal effectieve dosering van antidepressiva29

Bij ouderen en patiënten die meer risico hebben op angst of onrustgevoelens in de eerste weken nadat zij met een antidepressivum begonnen zijn, kan een halvering van de MED als startdosering worden gekozen; deze wordt in de loop van 1-2 weken verhoogd tot minimaal de MED. Licht patiënten goed voor over de werking en bijwerkingen van antidepressiva. Vertel dat antidepressiva snel kunnen werken, maar dat pas na 4-6 weken bepaald kan worden of ze voldoende of onvoldoende werken. Anticipeer erop dat een gekozen antidepressivum niet zou kunnen werken, bespreek dat met de patiënt en geef steeds vooraf een vervolgstap aan. Dit vermindert teleurstelling als een antidepressivum onvoldoende effect blijkt te hebben.

Is farmacogenetisch onderzoek nuttig?

Met cytochroom P450(CYP)-genotypering kan de activiteit van iemands CYP-enzymen worden bepaald. Daarmee is het theoretisch mogelijk om vooraf te voorspellen of de patiënt bepaalde geneesmiddelen snel of juist langzaam afbreekt. Er vindt veel onderzoek plaats naar farmacogenetica, maar methodologisch goed onderzoek met voldoende deelnemers ontbreekt. Daarom is er geen overtuigend wetenschappelijk bewijs dat routinematige CYP-genotypering nuttig is in de praktijk.10

Bij ernstige bijwerkingen of herhaaldelijke ineffectiviteit van antidepressiva kan een genotypering worden overwogen. Voor tricyclische antidepressiva (nortriptyline, imipramine, clomipramine en amitriptyline) wordt bepaling van een bloedspiegel aangeraden vanwege de relatie tussen bloedspiegel en klinische effectiviteit.11 De effectiviteit van nortriptyline – en waarschijnlijk alle TCA’s – neemt af bij spiegels die hoger zijn dan de bovengrens van de therapeutische concentratie (nortriptyline: > 150 mg/l), met meer kans op bijwerkingen en toxiciteit.

Co-interventies

Geef niet standaard benzodiazepines

Het wordt afgeraden om standaard benzodiazepines voor te schrijven aan patiënten die met een antidepressivum beginnen vanwege het risico op afhankelijkheid.12Alleen bij ernstige angst en slaapproblemen zou kortdurend gebruik overwogen kunnen worden. Benzodiazepines verdienen de voorkeur boven off-labelgebruik van lage doseringen mirtazapine of atypische antipsychotica zoals quetiapine. Er is immers al lange ervaring met benzodiazepines en langtermijngegevens van onder andere de metabole bijeffecten van off-labelgebruik van mirtazapine en quetiapine ontbreken.

Combinatie met psychotherapie

De effectiviteit van antidepressiva is vergelijkbaar met die van psychotherapie. Dit geldt niet als er een taalbarrière is of de betrokkene een cognitieve stoornis heeft. In de praktijk vormen pillen en praten geen tegenstelling: de combinatie van antidepressiva en psychotherapie werkt beter dan beide behandelingen apart.13 Als monotherapie onvoldoende helpt, leidt combinatietherapie bij 41-61% van de patiënten alsnog tot remissie.14 De nieuwe evidentie voor de superioriteit van combinatietherapie is nog niet in de multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ opgenomen.

Bijwerkingen

Algemene bijwerkingen

Tijdens de eerste weken veroorzaken antidepressiva de meeste bijwerkingen, terwijl het gewenste effect pas later volgt. Tabel 2 geeft een globaal overzicht van het absolute en relatieve risico op de meest voorkomende bijwerkingen.15 De meeste bijwerkingen nemen bij de meerderheid van de patiënten in de loop van enkele weken weer af, behalve seksuele disfunctie. Gecombineerd gebruik van een SSRI of SNRI en een NSAID is een belangrijke risicofactor voor gastro-intestinale bloedingen, vooral bij patiënten die al een verhoogd risico daarop hebben. De generieke module ‘Bijwerkingen’ biedt een overzicht wat betreft het voorkómen, monitoren en behandelen van bijwerkingen door antidepressiva, met specifieke kwaliteitscriteria vanuit het patiëntenperspectief (www.ggzstandaarden.nl/generieke-modules/bijwerkingen/zorg-rondom-bijwerkingen-door-antidepressiva) .

Tabel 2

Veelvoorkomende bijwerkingen van de antidepressiva die in Nederland gebruikt worden

Dit overzicht is samengesteld op basis van verschillende bronnen en is bedoeld voor globale vergelijking29,45

Suïcide en agressie

Vergeleken met placebo geven antidepressiva bij volwassenen ouder dan 25 jaar geen verhoogd risico op agressie of suïcidaliteit (inclusief suïcide). In zeldzame, individuele gevallen valt zo’n effect niet uit te sluiten (zie ook de generieke module Bijwerkingen).16 Gemiddeld verlagen antidepressiva juist het risico op suïcidaliteit. Het risico op een suïcide door een onvoldoende behandelde depressie is groter dan de potentiële risico’s op agressie en suïcidaliteit van een antidepressivum.

Bij stoornissen waarbij er weinig suïcidaliteit is, zoals eetstoornissen, angst- of dwangklachten, veroorzaken antidepressiva in vergelijking met placebo evenmin suïcidaliteit. Agressie als bijwerking van antidepressiva is bij volwassenen uiterst zeldzaam en lijkt even vaak op te treden bij iemand die een placebo gebruikt.17 Wel kan er meer angst, agitatie, prikkelbaarheid en slapeloosheid optreden tijdens de eerste dagen of week nadat de patiënt met het antidepressivum begonnen is. Goede voorlichting, minimaal tweewekelijks contact en laagdrempelige telefonische bereikbaarheid tijdens de eerste 2-3 weken zijn daarom belangrijk.

Bij kinderen en adolescenten ligt de balans duidelijk anders; antidepressiva zijn bij hen minder werkzaam.11 Bij kinderen en jongvolwassenen tot 25 jaar blijkt uit verschillende overzichtsstudies dat antidepressiva het risico op suïcidaliteit tijdens de eerste maand kunnen verhogen, vergeleken met placebo. Het risico op enige vorm van suïcidaliteit bij kinderen en jongeren met een antidepressivum is ongeveer 3%, tegenover 1% bij een placebo (‘number needed to harm’: 50).11 Alleen voor fluoxetine lijkt dit risico zeer klein tot afwezig.16 Ook is er meer risico op agressie bij jongeren tijdens het gebruik van antidepressiva. Bij jongeren tot 18 jaar dient men terughoudend te zijn met het voorschrijven van antidepressiva. Het advies is om deze groep door te verwijzen naar een kinder- en jeugdpsychiater.

Therapeutisch effect

Wanneer is een therapeutisch effect te verwachten?

Antidepressiva laten verbetering zien die soms al na 1-2 weken kan worden vastgesteld.18 Hoe die verbetering eruitziet, verschilt per patiënt en is afhankelijk van de symptomen bij aanvang. Evalueer altijd volgens een vast schema, bijvoorbeeld: 1 week na het starten – eventueel telefonisch – en na 2, 4 en 6 weken. In verband met het kleine risico op toegenomen suïcidaliteit wordt bij jongvolwassenen tot 25 jaar geadviseerd om gedurende de eerste maand wekelijks af te spreken.

Overweeg het gebruik van korte vragenlijsten zoals PHQ-9 of (Q)IDS-SR om het beloop te monitoren. Bij twijfel over de toepassing van zelfinvullijsten, bijvoorbeeld bij een patiënt met psychotische depressie, kan een vragenlijst door een behandelaar worden afgenomen (HDRS, MADRS of (Q)IDS-C; zie ook www.tijdschriftvoorpsychiatrie.nl/meetinstrumenten).

Bij langdurige depressie wordt aangeraden het therapeutisch effect langer af te wachten, tot 8 weken nadat de patiënt met het antidepressivum is begonnen.

Wat als er geen of onvoldoende effect is?

Conceptualisatie en instandhoudende factoren

Overweeg bij onvoldoende effect altijd of de indicatie voor antidepressiva wel juist was. Ga ook na of er instandhoudende factoren zijn, zoals comorbiditeit, ongunstige sociale omstandigheden, gebrek aan motivatie of therapieontrouw, en of psychologische behandeling nodig is.

Dosis verhogen

Het is na optimalisatie van de dosering vanaf het begin van de behandeling niet zinvol om later alsnog hoger te doseren.19,20 Bij therapieresistente depressie kan de dosering eventueel verhoogd worden, mits het verwachte effect is afgewogen tegen de bijwerkingen.

Wisselen van antidepressivum

Als het eerste antidepressivum niet effectief was, is er nog een reële kans op remissie bij een tweede antidepressivum. Als ook het tweede antidepressivum ineffectief is, worden de remissiepercentages van vervolgstappen lager.21 Momenteel is er geen harde aanbeveling voor de vervolgstappen die moeten plaatsvinden. Er is op theoretische gronden een voorkeur voor een wisseling van klasse antidepressiva.22 De huidige multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ adviseert een algoritme waarin na een SSRI wordt overgestapt op een SNRI of TCA; na lithiumadditie bij een TCA wordt overgestapt op een irreversibele monoamine-oxidase(MAO)-remmer of elektroconvulsietherapie (ECT).8

De snelheid waarmee van antidepressivum wordt gewisseld kan hoger liggen dan wat nu gebruikelijk is. Non-respons na 4-6 weken is een goede voorspeller van algehele non-respons op een antidepressivum.18 Geen enkele verbetering na 4 weken (dat wil zeggen: < 25% vermindering op een ernstschaal) zou al een indicatie voor een wissel kunnen zijn.8 Als er na 4 weken een partiële respons is (dat wil zeggen: 25-50% vermindering op een ernstschaal), kan de behandeling 2-3 weken worden voortgezet en dan opnieuw worden geëvalueerd. Praktische maar behoudende adviezen voor het wisselen van antidepressiva zijn te vinden op de website www.psychiatrienet.nl/switchtabel/show?id=SwitchAntidepressants. Indien noodzakelijk kunnen wisselingen sneller plaatsvinden dan beschreven op deze website.

Augmentatie- en combinatiebehandelingen

Augmentatie gaat over het toevoegen van een middel dat van zichzelf geen sterk antidepressief effect heeft, zoals antipsychotica, liothyronine (T3) en lithium. Vooruitlopend op een herziening van de multidisciplinaire richtlijn uit 2013 suggereren wij om eerder te beginnen met augmentatie-behandelingen, vooral bij patiënten die onvoldoende reageren op 2 of meer behandelingen met antidepressiva.

In een netwerk-meta-analyse van augmentatiestrategieën waarin literatuur tot 2013 is opgenomen, was augmentatie met atypische antipsychotica effectiever dan augmentatie met lithium of T3.23 De augmentatie met atypische antipsychotica en lithium werden het minst goed verdragen. In een groot gerandomiseerd onderzoek bleek augmentatie met aripiprazol effectiever dan wisselen naar bupropion of een combinatiebehandeling met bupropion.24 Er is nog weinig bekend over de duur van augmentatie en de nadelen van atypische antipsychotica op de lange termijn, zoals mogelijke metabole ontregeling en gewichtsverandering.

Antidepressiva combineren

We spreken van combinatiebehandeling als de patiënt twee antidepressiva tegelijk krijgt die ieder op zich al potentieel effectief zijn. De combinatie van sommige antidepressiva, zoals venlafaxine met mirtazapine, kan op theoretische gronden – farmacodynamisch gezien – een synergetisch effect hebben. Uit een meta-analyse blijkt dat de effectiviteit van combinatiebehandeling ten opzichte van voortgezette of afgewisselde monotherapie laag is (effectgrootte: 0,29).25

Esketamine

De combinatie van een antidepressivum met esketamine (intraveneus of intranasaal) is onderzocht bij patiënten die ten minste 2 mislukte behandelingen met SSRI’s of SNRI’s achter de rug hadden (esketamine intranasaal) en bij ernstig therapieresistente patiënten (esketamine intraveneus).26 Het effect bij orale toediening van esketamine wordt onderzocht, maar bij deze wijze van toediening is de biologische beschikbaarheid beduidend lager.26 Omdat esketamine een NMDA-antagonist is die soms een snelle verbetering van stemming geeft, is dit een potentieel interessante behandeloptie voor centra die zijn gespecialiseerd in de behandeling van patiënten met een therapieresistentie depressie. Esketamine is nog niet opgenomen in de huidige richtlijnen.

Gebruik een algoritme

Het voorschrijven van antidepressiva volgens een vast algoritme leidt tot betere uitkomsten en is noodzakelijk om onnodig gebruik te voorkómen; hiertoe behoort ook langdurige voortzetting van het gebruik terwijl het middel onvoldoende effect heeft.27 Vooruitlopend op een herziening van de multidisciplinaire richtlijn ‘Depressie’ stellen wij in figuur 1 en 2 een algoritme voor waarin eerder in het behandelproces plaats is voor augmentatiestrategieën.

Figuur 1

Algemene aanpak wanneer de patiënt begint met een antidepressivum

Figuur 2

Behandelalgoritme voor de behandeling met een antidepressivum

Wanneer stoppen, en hoe?

Hoe lang moet effectieve medicatie worden voortgezet?

Het is onbekend hoe lang de patiënt precies moet doorgaan met een antidepressivum nadat remissie is bereikt. Doorgaan met het antidepressivum halveert het recidiefrisico.28 Als de depressie in remissie is, wordt aangeraden om het antidepressivum in dezelfde dosering minimaal 6-12 maanden te continueren (na de eerste episode van depressie), of minimaal een jaar (na twee of meer episodes). Bij langdurig gebruik is het belangrijk dat de arts en de patiënt actief in hun agenda zetten dat zij het gebruik jaarlijks bespreken.29 Voor deze aanbevelingen is weinig wetenschappelijke onderbouwing.30 In het Nederlandse OPERA-project staat momenteel deze onderzoeksvraag centraal (www.opera-project.nl).

Hoe moeten antidepressiva worden afgebouwd?

Bij 30-55% van de patiënten die hun antidepressivum willen afbouwen lukt dit niet zonder problemen. Vooral bij lagere doseringen – dat wil zeggen: onder de MED – kunnen patiënten onttrekkingsverschijnselen krijgen die soms lijken op een terugval van depressie. Het Engelse acroniem FINISH kan helpen om de belangrijkste onttrekkingsverschijnselen van SSRI’s en SNRI’s te onthouden: Flu-like symptoms, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory disturbances, Hyperarousal.31 Deze afbouwproblemen kunnen bij alle antidepressiva ontstaan, maar vooral bij de veelgebruikte antidepressiva paroxetine en venlafaxine. Acuut stoppen met een antidepressivum is daarom niet aan te raden.

In het NTvG is recentelijk besproken hoe te handelen bij het afbouwen van SSRI’s en SNRI’s, met praktische handvatten voor het afbouwen.32 Dat staat ook beschreven in het vrijelijk beschikbare, multidisciplinair document ‘Afbouwen SSRI’s en SNRI’s’. Het onderwerp afbouwen en stoppen met antidepressiva is belangrijk om periodiek te bespreken tussen patiënt en arts. Een standaardtekst om dit gesprek te plannen en te initiëren staat in tabel 3.

Tabel 3

Standaardtekst voor een adviesbrief naar de huisarts bij het afsluiten van de behandeling door de psychiater

Aanbevelingen bij langdurig gebruik van antidepressiva

Er zijn verschillende verklaringen waarom antidepressiva langdurig gebruikt worden, zoals herhaalde terugval of een risico hierop. Daarnaast kunnen onttrekkingsverschijnselen of de angst voor deze verschijnselen het stoppen bemoeilijken. Ook op langere termijn is het belangrijk om alert te blijven op bestaande en nieuwe bijwerkingen, zoals gewichtstoename of hyponatriëmie. Antidepressiva verhogen de mortaliteit niet, maar de arts en de patiënt zouden in ieder geval het gebruik van antidepressiva jaarlijks moeten evalueren.

Beschouwing

Meestal is het voor patiënten een grote stap om bij een depressie antidepressiva te gaan gebruiken. Alleen met goede informatie en een open gesprek kunnen patiënten, samen met hun behandelaar en mensen uit hun omgeving, de juiste beslissing nemen. Voor antidepressiva geldt, net als bij andere geneesmiddelen: gebruik ze rationeel en goed, en stop wanneer dat mogelijk is.