Histopathologisch onderzoek van mogelijke metastase

Dames en Heren,

Bij een patiënt die in het verleden is behandeld voor kanker, worden soms afwijkingen gevonden die verdacht zijn voor uitzaaiingen. Veelal is dan de conclusie dat deze afwijkingen afkomstig zijn van de eerdere maligniteit en wordt afgezien van histopathologisch onderzoek ter bevestiging van de diagnose. Toch is histopathologische diagnostiek van nieuwe afwijkingen van belang omdat ze de behandeling en prognose in grote mate kan beïnvloeden, zoals blijkt uit de volgende 3 ziektegeschiedenissen.

Patiënt A is een 65-jarige vrouw die bij policontrole een verhoogde waarde van carcino-embryonaal antigeen (CEA) heeft (41,9 µg/l; referentiewaarde: 0-5), en een solitaire afwijking in de bovenkwab van de linker long. Ze was 4 jaar eerder behandeld vanwege een rectumcarcinoom (pT3N1M0) met neoadjuvante chemoradiotherapie en daarna een lage anterieure resectie. Verder stadiëringsonderzoek toont elders in het lichaam geen afwijkingen. We vermoeden een longmetastase van het rectumcarcinoom en verrichten een lobectomie met videogeassisteerde thoracoscopische chirurgie. Histopathologisch onderzoek bevestigt een metastase.

Een jaar later heeft patiënte ischialgie en tintelingen in de voeten en daarom verwijzen we haar naar de neuroloog. MRI van de wervelkolom toont een solitaire, voor metastase verdachte haard in corpus L3; bij aanvullend stadiëringsonderzoek met FDG-PET/CT blijkt dit de enige afwijking te zijn. Vanwege de moeilijk toegankelijke lokalisatie voor biopsie en de al eerder vastgestelde longmetastase van het rectumcarcinoom zien we af van histopathologische diagnostiek. De afwijking wordt met palliatieve intentie bestraald.

3 maanden later ontwikkelt patiënte heftige pijn in de rechter flank. CT toont het beeld van uitgebreide levermetastasering. De lactaatdehydrogenasewaarde is gestegen naar 949 U/l (referentiewaarde: < 247), maar de CEA-waarde is nu niet verhoogd (2,4 µg/l). Vanwege de discrepantie tussen de resultaten van het beeldvormend onderzoek en de CEA-waarde wordt een leverbiopsie verricht. Histopathologisch onderzoek van het leverbiopt laat een diffuus infiltraat van grote atypische lymfoïde cellen, dat past bij een diffuus grootcellig B-cel-non-Hodgkin-lymfoom. Op een nieuwe FDG-PET/CT-scan kleuren alleen de leverhaarden en de bekende afwijking ter hoogte van L3 aan; er is geen lymfoomlokalisatie in het beenmerg.

We behandelen patiënte met chemo-immunotherapie (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon). Na 8 kuren toont FDG-PET/CT een genormaliseerd beeld van de lever en de wervel. Tot op heden is bij patiënte sprake van een complete respons van zowel het rectumcarcinoom als het lymfoom.

Patiënt B, een 35-jarige vrouw, is 22 weken zwanger als er bij haar een multifocaal, slecht gedifferentieerd, infiltrerend ductaal carcinoom van de rechter mamma wordt vastgesteld. Patiënte ondergaat een ablatio mammae en een schildwachtklierprocedure. In het ablatiepreparaat bevinden zich twee tumorhaarden: één van 35 en één van 14 mm in diameter. Beide tumoren zijn oestrogeen- en progesteronreceptor-positief; het HER2/neu-gen is niet geamplificeerd. De schildwachtklier bevat geen metastase. Op grond van de leeftijd van patiënte en de tumorkenmerken (grootte en differentiatiegraad) is er sprake van een relatief hoog risico op het ontwikkelen van afstandsmetastasen. Daarom geven we haar al tijdens de zwangerschap adjuvante chemotherapie: 3 kuren met 5-fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide, gevolgd door 3 kuren met docetaxel.

Na de eerste chemokuur bevalt zij bij een zwangerschapsduur van 34 weken spontaan. Er zijn geen aanwijzingen dat de verkorte zwangerschapsduur gerelateerd is aan de chemotherapie. Patiënte krijgt na de chemotherapie tamoxifen. Door de chemo- en hormoontherapie komt zij in de postmenopauzale fase.

2 jaar later maakt patiënte een epileptisch insult door en blijkt er sprake van uitgebreide leptomeningeale metastasering. Ook worden lever- en botmetastasen aangetoond. Histopathologisch onderzoek van een leverbiopt toont een metastase van een ductaal mammacarcinoom. De oestrogeenreceptor is nog altijd positief, maar de progesteronreceptor is nu negatief en het HER2/neu-gen is nu wel geamplificeerd. Patiënte ondergaat totale schedelbestraling tot en met C2 vanwege de leptomeningeale betrokkenheid. Tevens krijgt zij palliatieve chemo-immunotherapie in de vorm van carboplatine, paclitaxel en trastuzumab gedurende 6 maanden. Hierop is er sprake van een partiële respons, waarna consolidatietherapie volgt met trastuzumab en anastrozol.

Na een jaar is er progressie van de levermetastasen en start zij behandeling met het conjugaat trastuzumab en emtansine (T-DM1), zonder duidelijke respons. Iets minder dan 5 jaar nadat zij voor het eerst bij ons kwam overlijdt patiënte.

Patiënt C, een 55-jarige vrouw, heeft aanhoudende pijn in de rechter flank. Kort daarvoor heeft ze 6 maanden adjuvante chemotherapie met gemcitabine gehad wegens een pancreaskopcarcinoom, waarvoor eerder pylorussparende pancreaticoduodenectomie plaatsvond. Laboratoriumonderzoek levert geen bijzonderheden op, met name geen leverenzymstoornissen, en ook de waarde van carbohydraatantigeen-19-9 (CA19-9) is niet verhoogd. Er wordt een CT-scan gemaakt. In het verslag schrijft de radioloog dat er sterke aanwijzingen zijn voor levermetastasen. Omdat verwacht wordt dat de ziektevrije overleving beperkt is en de afwijkingen snel zijn ontstaan, twijfelt de behandelend oncoloog er niet aan dat het hier om gemetastaseerde ziekte gaat.

De internist-oncoloog bespreekt de bevindingen met patiënte. Ook komen de mogelijkheden van palliatieve chemotherapie uitgebreid aan bod, maar patiënte besluit af te zien van verdere behandeling. Vanwege het risico op complicaties van een biopsie en het gebrek aan behandelconsequenties ziet de oncoloog geen indicatie voor het nemen van een biopt. Hij draagt daarop de verdere zorg over aan de huisarts.

Een jaar later is patiëntes conditie dermate goed dat een oncoloog in een ander ziekenhuis opnieuw beeldvormend onderzoek aanvraagt. Daarop wordt de diagnose ‘focale steatose’ gesteld, die met MRI wordt bevestigd. Patiënte dient vervolgens een klacht in tegen haar vorige behandelaar bij het Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg. Deze klacht wordt gedeeltelijk gegrond bevonden en de betreffende oncoloog krijgt een waarschuwing opgelegd.

Beschouwing

In verschillende oncologische richtlijnen wordt geadviseerd een metastase te bevestigen met histopathologisch onderzoek,1 maar soms wordt hier om verschillende redenen vanaf gezien. Argumenten om geen histopathologisch onderzoek te verrichten zijn dat de diagnose al bekend is, diagnostiek een grote belasting vormt voor de patiënt of een risico geeft op complicaties (zoals bij patiënt A), of de uitkomst ervan geen therapeutische consequenties heeft (zoals bij patiënt C). Recent onderzoek laat echter zien dat het risico op majeure complicaties van een biopsie slechts 2,1% bedraagt.2 Met bovenstaande casussen wilden we laten zien hoe belangrijk histopathologisch bewijs van metastasen kan zijn voor het bepalen van zowel de therapie als de prognose.

Tweede primaire tumor

Patiënt A was aanvankelijk behandeld voor een rectumcarcinoom en later voor een solitaire longmetastase. Achteraf gezien was de wervelafwijking vermoedelijk al een uiting van het later vastgestelde diffuus grootcellig B-cel-non-Hodgkin-lymfoom. Door histopathologisch onderzoek van de leverhaarden kon haar uiteindelijk een juiste en mogelijk curatieve behandeling worden aangeboden. Een behandeling gericht op het rectumcarcinoom zou echter vermoedelijk hebben geleid tot het uitblijven van een respons en tot klinische verslechtering door het lymfoom. Biopsie van nieuwe afwijkingen kan dus een tweede primaire maligniteit aan het licht brengen.

De gemiddelde 5-jaarsoverleving van alle patiënten met kanker is gestegen van 51% in 1994-1998 naar 62% in 2008-2012.3 Door deze verbeterde overleving zal de incidentie van tweede primaire tumoren verder toenemen. Naar schatting krijgt 1 op de 9 patiënten met kanker een tweede primaire vorm van kanker in zijn of haar leven.4

Tumorheterogeniteit

Bij patiënt B toonde histopathologisch onderzoek dat de nieuwe afwijking weliswaar een metastase van de bekende primaire tumor was, maar dat de tumorkenmerken in de loop van de tijd waren veranderd. Op basis hiervan werd haar behandeling aangepast. Het belang van besluitvorming op basis van actuele kenmerken van een mammatumor is eerder in de literatuur beschreven.5 De al dan niet medicamenteuze behandeling van mammacarcinoom is voor een groot deel gebaseerd op de hormoonreceptor- en HER2/neu-status van de tumor. Bij patiënt B voegden we op basis van histopathologische informatie over de metastase trastuzumab toe aan de behandeling; dit monoklonale antilichaam is gericht tegen de receptor HER2. Deze immunotherapie in combinatie met chemotherapie leidt tot langere progressievrije overleving en langere totale overleving dan alleen chemotherapie.6 Als de metastase bij patiënt B niet was gebiopteerd, was haar deze therapie onthouden.

Het veranderen van tumorkenmerken in de loop van de tijd is te verklaren door tumorheterogeniteit. Het DNA in een kankercel verandert als de ziekte vordert. Door mutaties die leiden tot snellere metastasering, een stabieler celmilieu of resistentie tegen behandelingen kunnen cellen langer overleven en zich vaker delen. Dit hoeft echter niet in alle kankercellen op dezelfde wijze te gebeuren. Binnen één maligniteit kunnen daarom cellen met verschillende mutatiepatronen en dus met verschillende eigenschappen voorkomen.7

Geïndividualiseerde behandeling

Het afgelopen decennium wordt steeds vaker mutatiediagnostiek van een tumor verricht, om vervolgens op basis hiervan een geïndividualiseerde behandeling te kiezen; dit is een vorm van ‘personalised medicine’. Hierbij moet men rekening houden met tumorheterogeniteit. Zo zijn onder meer bij niet-kleincellig longcarcinoom en colorectaal carcinoom verschillen in tumorkenmerken tussen de primaire tumor en de metastasen beschreven.8,9

Dit onderstreept hoe belangrijk het is histopathologische diagnostiek van nieuwe afwijkingen te verrichten, soms ook als de tumorkenmerken al bekend zijn uit eerder genomen biopten van een andere lokalisatie. Dit geldt met name wanneer er een onverwachts klinisch beloop is, er discrepantie is tussen de diagnostische bevindingen of er een substantieel tijdsinterval zit tussen het diagnosticeren van de primaire tumor en het optreden van de metastasen. Omdat de aan- of afwezigheid van specifieke tumorkenmerken kan resulteren in betere behandelopties of juist resistentie tegen een bepaalde behandeling kan voorspellen, is het bij het maken van een therapiekeuze van belang te beschikken over de actueelste tumorkenmerken.

Gevolgen voor patiënt en behandelaar

De casus van patiënt C toont dat de beslissing om af te zien van histopathologisch onderzoek ook andere gevolgen kan hebben. Deze patiënte maakte op basis van de – achteraf onjuiste – informatie die ze had de keuze om geen verdere behandeling te ondergaan. Zij verwachtte op dat moment nog slechts enkele maanden te leven. De emotionele impact van een dergelijke boodschap is natuurlijk enorm. Als blijkt dat de diagnose niet klopt, is het begrijpelijk dat dit leidt tot grote verwarring en onzekerheid bij zowel patiënt als familie.

Maar ook voor de behandelend arts heeft een dergelijke gang van zaken grote gevolgen. In deze casus waren er niet alleen emotionele gevolgen, maar door de onjuiste informatieverschaffing werd ook een tuchtrechtelijke maatregel opgelegd aan deze collega.10 Als de oncoloog niet had afgezien van een leverbiopsie, hadden veel onduidelijkheid en persoonlijke gevolgen voor zowel patiënt als behandelaar kunnen worden voorkomen.

Dames en Heren, histopathologische diagnostiek is een vitaal onderdeel van de behandeling van patiënten met een mogelijk gemetastaseerde maligniteit. Uiteraard moet bij elke casus kritisch worden gekeken of een biopsie nodig is. Als bijvoorbeeld kort na de behandeling nieuwe afwijkingen worden gevonden en het klinisch beeld en een stijging van de tumormarkers daarbij passen, kan de arts overwegen hiervan af te zien. Hoewel het risico op complicaties van een nieuwe biopsie laag is, moet de belasting die dit voor patiënten kan vormen worden meegenomen in de overwegingen.

Nieuw histopathologisch materiaal kan echter ook een totaal ander licht werpen op de zaak, zeker als er sprake is van discrepantie tussen de diagnostische bevindingen. Een nieuwe afwijking hoeft niet altijd een metastase van een eerdere maligniteit te zijn, maar kan ook berusten op een tweede primaire tumor of een benigne afwijking.

Bovendien kan histopathologisch onderzoek klinische consequenties hebben als de afwijking wél een metastase blijkt te zijn, met nieuwe of veranderde tumorkenmerken. Het kan zinloze diagnostiek of behandeling voorkomen en de wegen naar nieuwe behandelopties openen of juist sluiten.