Vrouwen met een niet-vitale zwangerschap zijn voor medicamenteuze behandeling in principe aangewezen op de tweede lijn. In een Nederlandse pilotstudie is aangetoond dat behandeling met misoprostol in de eerste lijn een acceptabel alternatief is. De combinatie van misoprostol en mifepriston is effectiever, maar mag mifepriston voor deze indicatie wel in de eerste lijn voorgeschreven worden?
Elders in dit tijdschrift is een Nederlands onderzoek gepubliceerd naar medicamenteuze behandeling van een niet-vitale zwangerschap (miskraam) in de eerste lijn.1 Er is sprake van een niet-vitale zwangerschap bij een lege vruchtzak zonder foetus of als de hartactie afwezig is bij een foetus met een kruin-stuitlengte ≥ 7 mm. De onderzoekers concluderen dat een eerstelijnsbehandeling met misoprostol voor vrouwen en zorgverleners een acceptabel alternatief is voor behandeling in de tweede lijn.1 Dit voorkomt bij ruim de helft van de vrouwen een verwijzing naar de tweede lijn.
Recentelijk zijn meer publicaties verschenen die bijdragen aan het verbeteren van de zorg voor vrouwen met een niet-vitale zwangerschap. In The Lancet verscheen een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van de combinatie van mifepriston en misoprostol vergeleken met die van misoprostol alleen; een reactie hierop verscheen onlangs in het NTvG.2,3 Ook verscheen in 2020 de multidisciplinaire richtlijn ‘Miskraam’…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Commentaar op "Mifepriston: van voor- tot nabehoeden"
Dit artikel bevat een pleidooi voor Mifepriston (RU486) eens per week 50 mg als anticonceptivum. Dit is een oud idee dat indertijd ook bij Organon al onderzocht is met een ander antiprogestogeen (ORG 31710). De conclusie was dat er feitelijk geen verschil is tussen een progestogeen-only (POP) en een anti-progestogeen voor toepassing als anticonceptie, maar dat het anti-progestogeen veel duurder is om te synthetiseren en mogelijk safety problemen heeft. Het door Gedeon Richter ontwikkelde antiprogestogeen Esmya (ulipristalacetaat) voor de behandeling van myomen is in 2020 door de EMA van de markt gehaald ivm het optreden van ernstige levertoxiciteit, waarvoor levertransplantatie nodig was bij circa 1 per 150.00 behandelde patiënten. Dit getal is toevallig hetzelfde als de sterfte aan pil thrombose per jaar (ook circa 1 per 150.000 gebruiksters). Het ene ernstige probleem wordt dus vervangen door een ander ernstig probleem. De zeer lange halfwaardetijd van RU 486 maakt wekelijkse toediening inderdaad mogelijk. De auteurs maken stevige statements over de voordelen daarvan, maar mijn ervaring met de wekelijkse vaginale ring bij Organon was, dat vrouwen toch vergeten of ze deze week de methode al hebben gebruikt met zwangerschappen tot gevolg. De auteurs pleiten voor 50 mg als dosis hetgeen in tegenspraak is met de Chinese studie van Pei et al in 2007, die op basis van hun onderzoek met 25 en 50 mg RU486 pleiten voor de 25 mg dosis. Ik neem aan dat de auteurs een voorkeur hebben voor 50 mg ivm de bloedingsdata met weinig bloedverlies en veel amenorroe, net als bij de ovulatie remmende POPs. De consequentie van de complete cyclusremming is het verlies van E2 en de door de auteurs vermelde indicaties voor wekelijkse toediening van 50 mg Mifepriston in een aantal landen zijn dan ook gericht op het uitschakelen van E2 (myomen, adenomyose, endometriose), hetgeen m.i. ongewenst is voor anticonceptie bij jonge vrouwen. De standaardpillen, die tamelijk kritisch worden besproken door de auteurs, compenseren het E2 verlies via EE, E2 of E4 in de pil. Wij schrijven op dit moment een artikel over “The 25 Health Benefits of Combined Oral Contraceptives” en het lijkt dus nogal mee te vallen met die goede oude pil. De basis voor eventuele verdere ontwikkeling van dit Mifepriston concept zou een nieuwe en degelijke dose-finding studie moeten zijn met een goed gemotiveerde keuze voor de verder te ontwikkelen dosis. Het is mij niet duidelijk of de auteurs al contact hebben gehad met de EMA, maar ik neem aan dat autoriteiten zoals de EMA en de FDA zeker adequate dose-finding zullen eisen. Daarna volgt dan een uiterst kostbare en uitgebreide fase 3 studie van vele tientallen miljoenen met kostbare medicatie, een dure CRO (contract research organisatie) en noodzakelijke adequate monitoring met 24-uurs opvolging van bijwerkingen. Alles bij elkaar een ontwikkeling van minstens een jaar of 10 met onzeker resultaat. Tot slot zal er bij de farma industrie geen belangstelling bestaan voor deze methode aangezien het concept niet meer patenteerbaar is. Alles bij elkaar veel goede intenties, maar nog veel “hurdles” en geen optimale kennis van zaken betreffende de ontwikkeling van nieuwe hormonale anticonceptiva.
Ik heb de auteurs aangeboden te helpen bij eventuele verdere ontwikkelingen.
Herjan JT Coelingh Bennink, Pantarhei Bioscience/Pantarhei Oncology (voorheen werkzaam bij het voormalige Organon te Oss)
Mifepriston: van voor tot nabehoeden
Wij danken Herjan Koeling Bennink voor zijn commentaar en aanbod mee te helpen. Onderstaand onze reactie op de door hem genoemde punten
1. De conclusie dat er feitelijk geen verschil is tussen een progestogeen-only (POP) en een anti-progestogeen voor toepassing als anticonceptie is onjuist. Er is een ander werkingsmechanisme en een ander bijwerkingenpatroon. Terwijl het Farmacotherapeutisch kompas 50% kans op onregelmatig bloedverlies bij Cerazette beschrijft, zal dit bij Mifepriston 50 mg wekelijks zeer weinig bloedverlies zijn.
2. Kosten van de productie. Er berusten geen licentie meer op Mifepriston, kosten kunnen daarmee heel laag zijn, mogelijk niet meer dan 1 Euro per pil dus 4 Euro per maand.
3. Ernstige leverfunctieproblematiek, bekend bij ullipristal alcetaat, zijn bij gebruik van lagere doseringen mifepriston in 26 studies bij meer dan 2000 vrouwen die ten minste 3 maanden mifepriston gebruikten niet aangetoond. Tevens zijn er nooit drug-induced leverproblemen beschreven bij de miljoenen vrouwen die eenmalig mifepriston 200 of 600 mg gebruikten voor een zwangerschapsafbreking. Analyse van FDA gegevens inzake bijwerkingen bevestigt dit. Slechts twee maal is ernstige leverfunctieproblematiek beschreven bij vrouwen die lange tijd dagelijks 900 mg mifepriston gebruikten voor de behandeling van Cushingsyndroom in combinatie met alcoholabusus en OAC gebruik.
4. Wekelijks gebruik komt tegemoet aan de wens van vrouwen om niet dagelijks een pil te slikken. De kans op vergeten kan verkleind worden door herinneringen via een app of de telefoon in te stellen, zoals elke maandagochtend.
5. Er wordt gesuggereerd dat vrouwen door wekelijks gebruik van mifepriston postmenopauzaal zouden worden. Dat is niet het geval. Oestrogenen blijven in de premenopauzale range.
6. Er is zeker contact met de EMA, waarin ook dose-finding ter sprake komt. Overigens is mifepriston voor zwangerschapsafbreking als 600 mg geregistreerd, terwijl uit later onderzoek bleek dat ook lagere dosis volstaan. Een vervolgonderzoek met 25 mg behoort dan ook zeker tot de mogelijkheden.
7. Wij zijn inderdaad bezig met het voorbereiden van een kostbare fase 3 studie, waarvoor wij geen Nederlandse financiering via ZONMW hebben verkregen. En inderdaad vanwege het verlopen patent geen belangstelling van de pharma-industrie. Daarom pakt Women on Waves dit op in het belang van vrouwen. Donaties zijn en blijven daarom welkom via de website www.womenonwaves.org