Covid-19-geassocieerde hyperinflammatie

Hier presenteren wij een typische ziektegeschiedenis van wat inmiddels ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS) of ‘multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19’ (MIS-C) wordt genoemd.

Patiënte, een 15-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis, kwam naar de Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis omdat zij sinds 5 dagen koorts had en last had van hoesten, pijn in de maagstreek en diarree. Zij klaagde over pijn op de borst die verergerde bij liggen. Ze had geen respiratoire symptomen gehad in de periode voorafgaand aan deze ziekte-episode en was niet in nauw contact geweest met andere mensen met respiratoire klachten.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een alert, tachypnoïsch meisje (ademfrequentie 24/min) met een verhoogde hartfrequentie (130/min), een bloeddruk van 90/50 mm Hg en koude acra, maar centraal (op het sternum) vonden wij geen afwijkingen van de capillaire refill. De saturatie was 95-97% onder toediening van zuurstof (2 l/min). Er waren bij auscultatie geen hartruis of afwijkende longgeluiden hoorbaar. Onderzoek van de buik was niet afwijkend, behalve lichte drukpijn in epigastrio. Verder had zij een niet-purulente conjunctivitis; oogheelkundig onderzoek toonde geen uveïtis. Er werden geen tekenen van artritis gezien en ze had op dat moment geen lymfadenopathie of ‘rash’.

Omdat de klachten konden duiden op een aandoening met cardiale betrokkenheid, werd het onderzoek uitgebreid met onder andere ecg, echografie van het hart en bepaling van de hartenzymwaarden. Het laboratoriumonderzoek liet sterk verhoogde waarden zien van CRP (506 mg/l), bezinking (140 mm in het 1e uur), troponine (0,089 μg/l) en NT-proBNP (> 35.000 ng/l) (tabel 1).

Tabel 1

Laboratoriumuitslagen bij opname van de patiënte

Op het ecg was sprake van ST-segmentelevatie in de inferolaterale afleidingen met reciproke ST-depressie in de overige afleidingen (figuur 1). Een echo van het hart toonde gegeneraliseerde systolische disfunctie met een linkerventrikelverkortingsfractie van 15% en een minimale hoeveelheid pericardvocht. Een CT-thorax toonde zeer geringe verdichtingen in de meest dorsale gebieden van de longen (ongeveer 1% van het longweefsel was aangedaan). MRI van het hart liet zoals verwacht een afgenomen linkerventrikelfunctie zien met een ejectiefractie van 38%, vertraagde aankleuring van het pericard door contrastmiddel en een toegenomen intensiteit van het linkerventrikelmyocard op de T₁-gewogen opname; deze bevindingen passen bij myocardoedeem en fibrose.

Figuur 1

Ecg van de patiënte bij binnenkomst op de Spoedeisende Hulp

Er werd uitgebreide aanvullende diagnostiek ingezet om bacteriële en virale oorzaken van perimyocarditis, vasculitis, systemische juveniele idiopathische artritis en een eerste presentatie van systemische lupus erythematosus (SLE) uit te sluiten (tabel 2 en 3). Geen van de op deze aandoeningen gerichte diagnostische bepalingen gaf een afwijkende uitslag.

Tabel 2

Immunologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst

Aanvankelijk werd de diagnose ‘covid-19’ verworpen op basis van een eerste negatieve PCR op een nasofaryngeale uitstrijk. Gezien de atypische klinische presentatie zonder goede verklaring, die samenviel met de ‘eerste golf’ covid-19 patiënten, werd besloten om alsnog uitgebreidere diagnostiek in te zetten, gericht op het SARS-CoV-2 virus. De PCR-onderzoeken op SARS-CoV-2 in 2 separate nasofaryngeale uitstrijken, een keeluitstrijk en de ontlasting waren negatief, maar de uitslag van de serologische test op totaal IgM/IgG – uitgevoerd op materiaal dat op de dag van opname was afgenomen – was sterk positief (Wantai SARS-CoV-2 Ab ELISA, Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise, Beijing, China). De serologische test op IgM tegen SARS-CoV-2 was negatief; deze uitslagen passen bij een doorgemaakte infectie met SARS-CoV-2.

Tabel 3

Microbiologische diagnostiek bij een 15-jarige patiënte met koorts, hoesten, diarree en pijn op de borst

Onze patiënt had enkele dagen cardiale ondersteuning nodig, die zij kreeg in de vorm van milrinon en een lage dosis noradrenaline. Zij werd gedurende 3 dagen behandeld met flucloxacilline en ceftriaxon totdat de bacteriële kweken negatief bleken. Omdat de linker ventrikel hypokinetisch was, gaven wij laagmolecuulgewicht-heparine (tinzaparine) om trombusvorming in de linker ventrikel te voorkomen. Tevens kreeg zij paracetamol en een NSAID (indomethacine).

De inflammatie persisteerde en patiënte ontwikkelde kenmerken van de ziekte van Kawasaki, namelijk oedeem van de handen en roodheid van de tong en farynx. Daarom begonnen wij 3 dagen na de opname met de toediening van immuunglobulines (2 g/kg i.v.) en aspirine in hoge doses. In verband met het ernstige ziektebeeld gaven wij aansluitend een stootkuur methylprednisolon (20 mg/kg gedurende 3 dagen), gevolgd door prednison 1 mg/kg met afbouwschema. Controle-echografie van het hart op dag 8 liet een duidelijke verbetering van de hartfunctie zien (linkerventrikelverkortingsfractie: 28-30%); ook haar klinische toestand was verbeterd. Echografisch werden geen afwijkingen gezien aan de coronairvaten. De afwijkingen op het ecg waren grotendeels verdwenen op dag 9, behoudens enkele niet-specifieke T-golfveranderingen.

Beschouwing

Sinds de eerste beschrijving van ‘paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally related to SARS-CoV-2’ (PIMS-TS) in het Verenigd Koninkrijk zijn er diverse beschrijvingen gepubliceerd van patiënten met dit ziektebeeld, dat door de WHO en de CDC ‘multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19’ (MIS-C) wordt genoemd (tabel 4). Recentelijk zijn ook grotere patiëntenseries uit het Verenigd Koninkrijk en New York gepubliceerd, met daarin respectievelijk 52 en 99 patiënten.1-10 Ook in Nederland zijn er de afgelopen maanden ruim 30 kinderen geweest met aanwijzingen voor een recente infectie met SARS-CoV-2 en een hyperinflammatoir beeld dat niet anderszins te duiden is, zoals blijkt uit een doorlopende enquête onder Nederlandse kinderartsen (www.pandis.nl).

Tabel 4

MIS-C: multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents with COVID-19

Voorlopige casusdefinitie zoals gepubliceerd door de WHO

Kenmerkend voor dit ziektebeeld is dat er overeenkomsten zijn met de ziekte van Kawasaki, maar ook enkele belangrijke verschillen. Tabel 5 geeft de klinische criteria van de ziekte van Kawasaki. Overeenkomsten met de ziekte van Kawasaki zijn de hoge koorts gedurende enkele dagen zonder aanwijzingen voor acute infectie, hoge ontstekingsparameters in het bloed, betrokkenheid van het hart en bloedvaten en de goede respons op immuunglobulines en glucocorticoïden. Verschillen met de ziekte van Kawasaki zijn dat aneurysmata van de coronairvaten minder frequent voorkomen, dat er vaker sprake is van shock en myocarditis met myocardiale disfunctie die opname op de IC noodzakelijk maakt en dat de kinderen over het algemeen wat ouder zijn. De piekincidentie van PIMS-TS volgt in verschillende landen 4-6 weken na de piekincidentie van covid-19.

Tabel 5

Klinische criteria van de ziekte van Kawasaki

Klinisch gezien heeft de hyperinflammatoire status van patiënten met PIMS-TS overeenkomsten met het macrofaag-activatiesyndroom (MAS).8 Bij onze patiënt waren MAS-geassocieerde cytokines, zoals IL-6, IL-1, IFN-gamma, IP-10 en CXCL-9, sterk verhoogd toen de diagnose ‘PIMS-TS’ werd gesteld; na immuunsuppressieve therapie daalden deze cytokines spectaculair (figuur 2). Dit suggereert dat therapie met gerichte anti-cytokinetherapie – bijvoorbeeld de IL-6 receptorblokker tocilizumab of de IFN-gammablokker emapalumab – mogelijk een effectieve en glucocorticoïdsparende therapie kan zijn.

Figuur 2

Verhoogde cytokinewaarden bij een 15-jarige patiënte met PIMS-TS

Dames en Heren, dit post-infectieuze hyperinflammatoire beeld is een zeer zeldzame maar levensbedreigende complicatie van infectie met SARS-CoV-2 op de kinderleeftijd. Vroege herkenning en tijdig beginnen met immuunsuppressieve therapie is van groot belang om permanente schade te voorkómen. In situaties en regio’s waar de incidentie van covid-19 hoog is, moeten huisartsen en kinderartsen alert zijn op dit ziektebeeld.