Stentplaatsing bij een obstructief coloncarcinoom*

Onderzoek
Dubbelpublicatie
Femke J. Amelung
Wernard A.A. Borstlap
Esther C.J. Consten
Joyce V. Veld
Emo E. van Halsema
Willem A. Bemelman
Peter D. Siersema
Frank ter Borg
Jeanin E. van Hooft
Pieter J. Tanis
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D4249
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het onderzoeken of stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie een veilig alternatief is voor een acute resectie bij patiënten met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom.

Opzet

‘Propensity score’-gematchte analyse van een retrospectief cohort.

Methode

We includeerden alle patiënten in de Dutch Colorectal Audit (DCRA) die in de periode 2009-2016 werden gediagnosticeerd met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom. Gegevens van langetermijnuitkomsten van deze patiënten werden verzameld in 75 Nederlandse ziekenhuizen. Patiënten die stentplaatsing ondergingen ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie, werden op basis van een propensityscore in een verhouding van 1:2 gematcht met patiënten die een acute resectie ondergingen.

Resultaten

Na de matching werden 222 patiënten in de stentgroep vergeleken met 444 patiënten die een acute resectie ondergingen. 3 jaar na de resectie was er geen statistisch significant verschil tussen de groepen in het risico op een locoregionaal recidief (11,4 vs. 13,6%), de ziektevrije overleving (58,8 vs. 52,6%) en de algehele overleving (74,0 vs. 68,3%). De kans op een permanent stoma was lager in de stentgroep (23,9 vs. 45,2%; p < 0,001), met name voor patiënten > 70 jaar (29,0 vs. 57,0%). Bij 17 van de 222 patiënten (7,7%) in de stentgroep werd een stentgerelateerde perforatie gevonden en bij 8 van hen was een acute resectie nodig. Uitgesplitst naar wel of geen stentgerelateerde perforatie, was er na 3 jaar geen statistisch significant verschil tussen deze groepen in het percentage patiënten met een locoregionaal recidief (18,0 vs. 11,0%), ziektevrije overleving (49,0 vs. 59,6%) en algehele overleving (61,0 vs. 75,1%).

Conclusie

Stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot een electieve resectie is een veilig alternatief voor een acute resectie. Patiënten bij wie een stent wordt geplaatst hebben uiteindelijk minder vaak een permanent stoma nodig. In de besluitvorming moet dit voordeel bij elke patiënt afgewogen worden tegen het risico op een stentgerelateerde perforatie.

Kernpunten
  • Bij patiënten met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom kan direct een operatieve tumorresectie worden gedaan of eerst een stent worden geplaats ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie.
  • Na stentplaatsing eindigen minder patiënten met een permanent stoma dan na een acute resectie.
  • Stentplaatsing is vanuit oncologisch perspectief veilig, maar moet vanwege het risico op een perforatie alleen worden verricht door mdl-artsen met voldoende ervaring.
  • De voordelen van een electieve ingreep en de lagere kans op een permanent stoma moeten met elke patiënt worden afgewogen tegen het risico op een stentperforatie.

artikel

Inleiding

Bij ongeveer 12% van de patiënten met dikkedarmkanker komt de ziekte aan het licht door een linkszijdige obstructie.1 Van oudsher worden deze patiënten in Nederland behandeld met een acute resectie van het aangedane darmsegment.2 Doordat deze patiënten vaak ouder zijn of in een slechte klinische conditie verkeren, leidt deze operatie echter tot substantiële morbiditeit en mortaliteit.1,2 Daarnaast eindigen veel patiënten met een permanent stoma, wat de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden.3

Een mogelijk alternatief voor de acute resectie is het plaatsen van een stent ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie. De kortetermijnuitkomsten van deze aanpak zijn gunstig. Patiënten kunnen na een stentplaatsing vaker laparoscopisch geopereerd worden. Ook hebben minder patiënten een tijdelijk of permanent stoma nodig en treden er postoperatief minder complicaties op.4,5

Vanuit oncologisch perspectief zijn er echter twijfels over de veiligheid van een stentplaatsing. Verschillende studies hebben laten zien dat na een stentplaatsing vaker perineurale invasie optreedt en dat het aantal circulerende tumorcellen hoger is dan na een acute resectie.6,7 Hoewel recente meta-analyses geen verschil in overleving aantonen,8 was stentplaatsing in enkele andere observationele studies wel gerelateerd aan een lagere overleving.9

Het doel van deze Nederlandse populatiestudie was om te onderzoeken of stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie een oncologisch veilig alternatief is voor een acute resectie bij patiënten met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom.

Methode

Studieopzet en -populatie

Wij verrichtten een vergelijkende retrospectieve populatiestudie met gegevens uit de Dutch Colorectal Audit (DCRA) van alle patiënten die in de periode 2009-2016 in Nederland werden gediagnosticeerd met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom.

Om de gegevens van de kortetermijnuitkomsten uit de DCRA aan te vullen met procedurele gegevens en gegevens van chirurgische en oncologische langetermijnuitkomsten, nodigden we alle Nederlandse ziekenhuizen uit om deze gegevens bij te dragen. De additionele gegevens werden gedurende een periode van 5 maanden (augustus-december 2017) verzameld door 1 of 2 arts-assistenten onder supervisie van een staflid in elk ziekenhuis, waarna de gegevens centraal werden gecontroleerd. In geval van discrepanties of ontbrekende gegevens, hadden de lokale onderzoekers een maand de tijd om de gegevens te corrigeren en aan te vullen. Na de dataverificatie vond de uiteindelijke dataextractie plaats in januari 2018. De gegevens werden verzameld in een beveiligd elektronisch systeem, wat beheerd werd door Medical Research Data Management (Deventer).

Na het afronden van de gegevensverzameling vond een exactere patiëntselectie plaats aan de hand van de individuele patiëntgegevens. We includeerden een patiënt wanneer er zowel klinische tekenen (opgeblazen gevoel, misselijkheid of braken) als radiologische tekenen (gedilateerde darmlissen) van een darmobstructie waren geregistreerd. Patiënten werden geëxcludeerd wanneer zij een darmperforatie hadden, neoadjuvante behandeling met radiotherapie ondergingen, een deviërend stoma kregen of wanneer de behandelintentie palliatief was.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaten waren de ziektevrije en algehele overleving na 3 jaar. Secundaire uitkomsten waren het aantal locoregionale recidieven en permanente stoma’s. Een locoregionaal recidief werd gedefinieerd als een recidief bij de anastomose, in een locoregionale lymfeklier of in het peritoneum.

Statistische analyse

Om selectiebias zo veel mogelijk te beperken, gebruikten we een ‘propensity score’ om patiënten die een stent kregen in een verhouding van 1:2 te matchen aan patiënten die een acute resectie ondergingen.10 Een propensityscore geeft de kans weer dat een patiënt een behandeling zal ondergaan, aan de hand van bekende, van te voren vastgestelde ‘confounders’. Onze propensityscore was gebaseerd op leeftijd, geslacht, ASA-score, BMI, pathologische TNM-score, tumorlokalisatie, jaar van presentatie, tumorlengte op de CT-scan en eerdere abdominale chirurgie.9 Ontbrekende gegevens werden geïmputeerd middels multipele imputatie. Bij een gestandaardiseerd gemiddeld verschil tussen de uitgangsvariabelen van minder dan 10% beschouwden wij de matchingprocedure als succesvol.

Categorische variabelen gaven wij weer als een absoluut aantal met een percentage, en we vergeleken deze met de χ2-toets. We gebruikten een conditionele regressieanalyse om rekening te houden met de matching van de behandelgroepen. Continue variabelen werden weergegeven als gemiddelde met een standaarddeviatie (SD) of als mediaan met een interkwartielafstand (IQR). Deze werden vergeleken met respectievelijk de Student-t-toets en de Mann-Whitney-toets. In de gematchte analyse gebruikten we de t-toets voor gepaarde waarnemingen. Alle analyses werden verricht op basis van de behandelintentie.

Vergelijkingen van oncologische uitkomsten hebben wij in het gematchte cohort verricht met een Cox-regressieanalyse met gedeelde ‘frailty’. Dit verschilt van een standaard Cox-regressieanalyse, omdat hierbij rekening wordt gehouden met het feit dat het om gepaarde waarnemingen gaat. We beschouwden een verschil als statistisch significant bij een tweezijdige p-waarde < 0,05. Wij voerden alle analyses uit in SPSS (versie 25) en R (versie 3.3.2).

Resultaten

Patiëntselectie

In totaal namen 75 van de 77 Nederlandse ziekenhuizen deel aan dit onderzoek. Aanvullende gegevens uit de ziekenhuizen konden worden geregistreerd voor 3879 van de 4216 patiënten die wij selecteerden uit de DCRA. Na de gegevensverzameling bleken alsnog 726 patiënten niet te voldoen aan de inclusiecriteria, onder wie 670 patiënten die bij nader inzien geen symptomatische darmobstructie hadden. Van 3153 patiënten met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom, ondergingen 2013 patiënten een acute resectie en 229 patiënten een stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie. Wij matchten 222 patiënten bij wie een stent werd geplaatst met 444 patiënten die een acute resectie ondergingen. Na de matching was het gestandaardiseerd gemiddelde verschil van alle uitgangsvariabelen kleiner dan 10% (zie het supplement).

Behandeluitkomsten

Kortetermijnuitkomsten

Bij 194 van de 222 patiënten (87,4%) in de stentgroep werd de stent technisch succesvol geplaatst. Technische problemen ontstonden vooral doordat de voerdraad (n = 14) of de stent (n = 4) niet langs de tumor geleid kon worden.

Bij 17 patiënten (7,7%) in de stentgroep werd een stentgerelateerde perforatie vastgesteld. Bij 8 patiënten betrof het een klinisch relevante perforatie die een acute resectie noodzakelijk maakte, bij 2 patiënten betrof het een klinisch occulte perforatie en bij 7 patiënten werd de perforatie bij microscopisch onderzoek van de in tweede tempo gereseceerde darmwand geconstateerd.

Na een stentplaatsing werd de resectie van het coloncarcinoom vaker laparoscopisch uitgevoerd dan in geval van een acute resectie (42,5 vs. 7,0%; p < 0,001). Ook kon na een stentplaatsing vaker een primaire anastomose aangelegd worden (74,3 vs. 39,9%; p < 0,001) en kregen minder patiënten een tijdelijk stoma (28,4 vs. 65,3%; p < 0.001). De mortaliteit en morbiditeit verschilden niet tussen de behandelgroepen (tabel en figuur 1).

Tabel
Stentplaatsing is veilig en leidt tot minder permanente stoma’s
Korte- en langetermijnuitkomsten in het gematchte cohort
Tabel | Stentplaatsing is veilig en leidt tot minder permanente stoma’s | Korte- en langetermijnuitkomsten in het gematchte cohort
Figuur 1
Stent of acute resectie: vergelijkbare overleving op de lange termijn
Ziektevrije en algehele overleving zijn niet slechter na een stentplaatsing en electieve resectie dan na een acute resectie bij patiënten met een maligne linkszijdig obstructief coloncarcinoom
Figuur 1 | Stent of acute resectie: vergelijkbare overleving op de lange termijn | Ziektevrije en algehele overleving zijn niet slechter na een stentplaatsing en electieve resectie dan na een acute resectie bij patiënten met een maligne linkszijdig obstructief coloncarcinoom
Verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant.

Langetermijnuitkomsten

De mediane follow-upduur bedroeg 34 maanden (IQR: 15-58) in de acute-resectiegroep en 42 maanden (IQR: 17-65) in de stentgroep. De ziektevrije overleving na 3 jaar was 52,6% in de acute resectie groep en 58,8% in de stentgroep (p = 0,18); de algehele 3-jaarsoverleving was respectievelijk 68,3 en 74,0% (p = 0,23) (zie figuur 1).

Na 3 jaar had 13,6% van de patiënten in de acute-resectiegroep een locoregionaal recidief versus 11,4% van de patiënten in de stentgroep (p = 0,46). Patiënten in de acute-resectiegroep kregen vaker een permanent stoma (45,3 vs. 23,9%; p < 0,001), met name wanneer zij ouder dan 70 jaar waren (57,0 vs. 29,0%; p < 0,001) (zie de tabel).

Binnen de stentgroep keken wij ook naar de oncologische uitkomsten van patiënten mét en zonder een stentgerelateerde perforatie (figuur 2). De ziektevrije overleving na 3 jaar was respectievelijk 49,0 en 59,6% (p = 0,72), de algehele overleving 61,0 en 75,1% (p = 0,53) en het percentage patiënten met een locoregionaal recidief 18,0 en 11,0% (p = 0,43).

Figuur 2
Overleving in patiënten met en zonder darmperforatie na stentplaatsing
Figuur 2 | Overleving in patiënten met en zonder darmperforatie na stentplaatsing
Verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant.

Beschouwing

De resultaten van deze studie suggereren dat vanuit oncologisch perspectief stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie van een linkszijdig obstructief coloncarcinoom veilig is. Bij 8% van de patiënten trad een stentgerelateerde perforatie op. Patiënten bij wie een perforatie optrad hadden een hogere kans op een locoregionaal recidief en een lagere overleving dan patiënten bij wie na stentplaatsing geen perforatie optrad, maar deze verschillen waren niet statistisch significant. Patiënten die een acute resectie ondergingen kregen statistisch significant vaker een permanent stoma dan patiënten die een stentplaatsing ter overbrugging naar electieve resectie ondergingen.

Complicaties na stentplaatsing

Hoewel de voordelen op de korte termijn van een stent ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie al enige tijd duidelijk zijn, blijven er twijfels bestaan over de veiligheid van deze behandeling uit oncologisch perspectief.8 Met name stentgerelateerde perforaties hebben mogelijk een negatieve invloed op de langetermijnoverleving.11 Het endoscopisch plaatsen van een stent bij patiënten met een obstructief coloncarcinoom is een geavanceerde procedure die ervaring vereist. Om de stent te plaatsen moet eerst een voerdraad langs de tumor geleid worden, wat kan mislukken of tot een perforatie kan leiden. Ook nadat de stent succesvol is gepositioneerd en ontplooid kan alsnog een perforatie ontstaan door mechanische beschadiging ter plaatse van de rand van de stent of door druk van binnenuit op de tumor.

Stentgerelateerde problemen waren de reden om 2 Nederlandse gerandomiseerde studies vroegtijdig te beëindigen.12,13 Slechts enkele Nederlandse ziekenhuizen bleven stentprocedures uitvoeren, omdat ze veel ervaring hadden en goede resultaten behaalden. Onze populatiestudie reflecteert de periode na deze stenttrials en de meeste stents zijn derhalve geplaatst in een beperkt aantal Nederlandse ziekenhuizen met relatief veel ervaring. Ervaring met stentplaatsing kan het risico op een perforatie aanzienlijk verkleinen.14

Bewijs uit eerdere studies

In de afgelopen jaren zijn meerdere meta-analyses verschenen, waarin geen verschil werd gevonden in overleving tussen patiënten die een stent kregen ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie en patiënten die een acute resectie ondergingen.9 Deze meta-analyses zijn echter gebaseerd op kleine, retrospectieve studies, waarbij langetermijnuitkomsten zelden de primaire uitkomstmaat waren. Slechts 1 recente studie had als primaire doel het onderzoeken van langetermijnuitkomsten na stentplaatsing. Ook in die studie was er geen verschil in het percentage patiënten met een locoregionaal recidief en de overleving.15 De resultaten van onze studie komen hiermee overeen en sterken dus de gedachte dat stentplaatsing vanuit oncologisch perspectief een veilig alternatief is voor de behandeling van patiënten met een linkszijdig obstructief coloncarcinoom.

Wij vonden geen negatief effect van een stentgerelateerde perforatie op de oncologische uitkomsten. Dit is mogelijk het gevolg van het beperkte statistische onderscheidingsvermogen (‘power’) van onze studie, maar het zou ook kunnen dat een positief effect van een stentplaatsing in bepaalde andere subgroepen een nadelig effect van een perforatie op groepsniveau ‘maskeert’. Zo traden postoperatieve complicaties – die ook een negatief effect kunnen hebben op oncologische uitkomsten16 – in onze studie iets vaker op na een acute resectie dan na een stentplaatsing gevolgd door electieve resectie.

Individuele behandelkeuzes

Ons advies is om de voor- en nadelen van beide behandelingen duidelijk te bespreken met elke patiënt. Wellicht wil een jonge, fitte patiënt het risico op een stentgerelateerde perforatie vermijden en kiest deze voor een acute resectie. Daarentegen kunnen voor een oudere, kwetsbare patiënt de lagere kans op een permanent stoma en de extra tijd om voorafgaand aan de resectie de conditie te optimaliseren argumenten zijn voor stentplaatsing. Een beperkt perforatierisico kan dan acceptabel wordt geacht. Dit onderstreept het belang van gedeelde besluitvorming.

Sterke punten en beperkingen

Sterke punten van deze studie zijn het grote aantal Nederlandse ziekenhuizen (75 van de 77) dat deelnam aan de studie en het grote aantal geïncludeerde patiënten. Hierdoor hebben de resultaten een hoge externe validiteit. Een beperking van de studie is dat er internationaal geen consensus is over de definitie van een acute obstructie en dat de gegevens retrospectief zijn verzameld. Ook kan er in ons observationele, niet-gerandomiseerde onderzoek nog sprake zijn van confounding door ongemeten factoren.

Conclusie

In ervaren handen heeft stentplaatsing ter overbrugging van de periode tot aan een electieve resectie geen negatieve invloed op oncologische uitkomsten. Patiënten bij wie een stent wordt geplaatst hebben minder vaak een permanent stoma nodig. Stentplaatsing is dus een veilig alternatief voor een acute resectie. In de besluitvorming moet dit voordeel met elke patiënt afgewogen worden tegen het risico op een stentgerelateerde perforatie.

Literatuur
  1. Jullumstrø E, Wibe A, Lydersen S, Edna TH. Colon cancer incidence, presentation, treatment and outcomes over 25 years. Colorectal Dis. 2011;13:512-8.doi:10.1111/j.1463-1318.2010.02191.x.Medline

  2. Tanis PJ, Paulino Pereira NR, van Hooft JE, Consten EC, Bemelman WA; Dutch Surgical Colorectal Audit. Resection of obstructive left-sided colon cancer at a national level: a prospective analysis of short-term outcomes in 1,816 patients. Dig Surg. 2015;32:317-24.doi:10.1159/000433561. Medline

  3. Young CJ, De-Loyde KJ, Young JM, et al. Improving quality of life for people with incurable large-bowel obstruction: randomized control trial of colonic stent insertion. Dis Colon Rectum. 2015;58:838-49.doi:10.1097/DCR.0000000000000431.Medline

  4. Arezzo A, Passera R, Lo Secco G, et al. Stent as bridge to surgery for left-sided malignant colonic obstruction reduces adverse events and stoma rate compared with emergency surgery: results of a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Gastrointest Endosc. 2017;86:416-26.doi:10.1016/j.gie.2017.03.1542.Medline

  5. Atukorale YN, Church JL, Hoggan BL, et al. Self-expanding metallic stents for the management of emergency malignant large bowel obstruction: a systematic review. J Gastrointest Surg. 2016;20:455-62.doi:10.1007/s11605-015-2997-7.Medline

  6. Kim HJ, Choi GS, Park JS, Park SY, Jun SH. Higher rate of perineural invasion in stent-laparoscopic approach in comparison to emergent open resection for obstructing left-sided colon cancer. Int J Colorectal Dis. 2013;28:407-14.doi:10.1007/s00384-012-1556-x.Medline

  7. Yamashita S, Tanemura M, Sawada G, et al. Impact of endoscopic stent insertion on detection of viable circulating tumor cells from obstructive colorectal cancer. Oncol Lett. 2018;15:400-6.Medline.

  8. Amelung FJ, Burghgraef TA, Tanis PJ, et al. Critical appraisal of oncological safety of stent as bridge to surgery in left-sided obstructing colon cancer; a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;131:66-75.doi:10.1016/j.critrevonc.2018.08.003.Medline

  9. Sabbagh C, Browet F, Diouf M, et al. Is stenting as “a bridge to surgery” an oncologically safe strategy for the management of acute, left-sided, malignant, colonic obstruction? A comparative study with a propensity score analysis. Ann Surg. 2013;258:107-15.doi:10.1097/SLA.0b013e31827e30ce.Medline

  10. Austin PC. Statistical criteria for selecting the optimal number of untreated subjects matched to each treated subject when using many-to-one matching on the propensity score. Am J Epidemiol. 2010;172:1092-7.doi:10.1093/aje/kwq224.Medline

  11. Sloothaak DA, van den Berg MW, Dijkgraaf MG, et al; collaborative Dutch Stent-In study group. Oncological outcome of malignant colonic obstruction in the Dutch Stent-In 2 trial. Br J Surg. 2014;101:1751-7.doi:10.1002/bjs.9645. Medline

  12. Van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW, et al; Dutch Colorectal Stent Group. Early closure of a multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV left-sided colorectal cancer. Endoscopy. 2008;40:184-91.doi:10.1055/s-2007-995426.Medline

  13. Van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B, et al; collaborative Dutch Stent-In study group. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol. 2011;12:344-52.doi:10.1016/S1470-2045(11)70035-3.Medline

  14. Small AJ, Coelho-Prabhu N, Baron TH. Endoscopic placement of self-expandable metal stents for malignant colonic obstruction: long-term outcomes and complication factors. Gastrointest Endosc. 2010;71:560-72.doi:10.1016/j.gie.2009.10.012.Medline

  15. Kang SI, Oh HK, Yoo JS, et al; Seoul Colorectal Group (SECOG). Oncologic outcomes of preoperative stent insertion first versus immediate surgery for obstructing left-sided colorectal cancer. Surg Oncol. 2018;27:216-24.doi:10.1016/j.suronc.2018.04.002.Medline

  16. Ha GW, Kim JH, Lee MR. Oncologic impact of anastomotic leakage following colorectal cancer surgery: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2017;24:3289-99.doi:10.1245/s10434-017-5881-8. Medline

Auteursinformatie

Meander Medisch Centrum, afd. Chirurgie, Amersfoort: dr. F.J. Amelung, aios; prof.dr. E.C.J. Consten, chirurg (tevens: UMCG, afd. Chirurgie, Groningen). Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam. Afd. Chirurgie: drs. J.V. Veld, promovenda (tevens: afd. Maag-, Darm- en Leverziekten); dr. W.A.A. Borstlap, prof.dr. W.A. Bemelman en prof.dr. P.J. Tanis‡, chirurgen. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr. E.E. van Halsema en dr. J.E. van Hooft, mdl-artsen. Radboudumc, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Nijmegen: prof.dr. P.D. Siersema, mdl-arts. Deventer Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Deventer: dr. F. ter Borg, mdl-arts.

‡Namens de Dutch Snapshot Research Group.

Contact F.J. Amelung (f.j.amelung@umcutrecht.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met de belangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.

Auteur Belangenverstrengeling
Femke J. Amelung ICMJE-formulier
Wernard A.A. Borstlap ICMJE-formulier
Esther C.J. Consten ICMJE-formulier
Joyce V. Veld ICMJE-formulier
Emo E. van Halsema ICMJE-formulier
Willem A. Bemelman ICMJE-formulier
Peter D. Siersema ICMJE-formulier
Frank ter Borg ICMJE-formulier
Jeanin E. van Hooft ICMJE-formulier
Pieter J. Tanis ICMJE-formulier
Heb je nog vragen na het lezen van dit artikel?
Check onze AI-tool en verbaas je over de antwoorden.
ASK NTVG

Ook interessant

Reacties