Symptomen van een auto-immuunencefalitis

Patiënt A, een 23-jarige vrouw, werd op verzoek van de huisarts thuis beoordeeld door de psychiater van de crisisdienst vanwege gedragsverandering, angsten, insomnie en hallucinaties. De symptomen waren in de loop van enkele dagen ontstaan. De voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden. Bij onderzoek was zij motorisch onrustig en gedesoriënteerd, sprak ze niet en had ze hallucinaties. De psychiater stelde de diagnose ‘eerste acute psychose’ en besloot haar op te nemen op de afdeling Psychiatrie.

Tijdens de opname werden de internist en de neuroloog in consult gevraagd ter uitsluiting van onderliggend somatisch lijden. Oriënterend bloedonderzoek liet geen afwijkingen zien. Gedurende de eerste dagen na opname maakte patiënte meerdere epileptische aanvallen door. Zij werd overgeplaatst naar de afdeling Neurologie en behandeld met valproïnezuur en intraveneuze midazolam. Wij vermoedden een meningo-encefalitis en verrichtten daarom een lumbaalpunctie. De liquor was helder. Bij de celtelling werden 71 x 106/l leukocyten gezien (referentiewaarde: < 5). De glucose- en eiwitconcentratie waren niet afwijkend. Virologisch onderzoek van de liquor toonde geen afwijkingen. Wij vroegen aanvullend onderzoek aan naar antistoffen die gerelateerd zijn aan AIE. Beeldvormend onderzoek van de hersenen middels MRI liet geen afwijkingen zien.

Patiënte ontwikkelde intussen autonome functiestoornissen met apneus en saturatiedalingen, waarvoor intubatie en overplaatsing naar de afdeling Intensive Care noodzakelijk waren. In afwachting van de antistofbepalingen stelden wij de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘encefalitis door auto-antistoffen tegen de N-methyl-D-aspartaat-receptor (NMDAR)’, conform de klinische criteria.1 We begonnen behandeling met intraveneuze methylprednisolon (ivMP) en immunoglobulinen (IVIg) gedurende 5 dagen.

Aangezien een anti-NMDAR-encefalitis bij jonge vrouwen frequent wordt uitgelokt door een ovariumteratoom, werd transvaginale echografie verricht. Hierop was inderdaad een teratoom in het rechter ovarium te zien, dat een dag later door de gynaecoloog werd verwijderd. De anti-NMDAR-antistoftiters bleken verhoogd te zijn in de liquor en in het serum.

Ondanks de behandelingen bleef klinische verbetering in de eerste 2 weken uit. Volgens protocol besloten wij daarom tot aanvullende behandeling met achtereenvolgens rituximab en cyclofosfamide. Ruim een maand na het begin van deze tweedelijnsbehandeling trad langzaam herstel in. Een maand nadien kon patiënte teruggeplaatst worden naar de afdeling Neurologie. Ten tijde van overplaatsing naar de neuropsychiatrische revalidatiekliniek had zij nog altijd ernstige neuropsychiatrische symptomen en cognitieve klachten. Een jaar later is patiënte ontslagen uit de revalidatiekliniek en heeft zij haar hbo-studie hervat. Wel is zij nog wat ontremd in haar gedrag, waarvoor ze psychofarmaca gebruikt.

Patiënt B, een 59-jarige man, werd door de huisarts verwezen naar de neuroloog, omdat hij in enkele maanden geleidelijk geheugenklachten had ontwikkeld. In zijn omgeving dacht men aan een burn-out. Meermaals per dag had hij paniekaanvallen die 30 seconden tot enkele minuten duurden. Hij kon zijn pincode niet herinneren, wist niet waar zijn kinderen woonden en had geheugenverlies voor gebeurtenissen tot ongeveer 4 jaar geleden. Ook was hij onrustig en ontremd. Hiervoor had hij verschillende medisch specialisten bezocht, die deze klachten hadden geduid als een psychosomatische stoornis.

Wij namen patiënt op ter observatie en verdere analyse op de afdeling Neurologie. De cognitieve klachten waren snel progressief. Hij had gemiddeld 6 keer per uur gedurende enkele seconden een subtiele verkramping van de rechterzijde van het gelaat met een verstijving van de rechterarm, die wij duidden als faciobrachiale dystone aanvallen (FBDS). Het verdere neurologisch onderzoek toonde geen afwijkingen.

Wij vermoedden een AIE, waarbij de FBDS ons specifiek deden denken aan een encefalitis door antistoffen tegen het ‘leucine-rich glioma-inactivated 1 protein’ (LGI1). Anti-LGI1-antistoffen waren in zowel het serum als de liquor aanwezig. Verder onderzoek van het bloed en de liquor liet geen afwijkingen zien, behoudens een verlaagde serum-natriumconcentratie van 133 mmol/l (referentiewaarde: 136-145). MRI-onderzoek van de hersenen toonde geringe afwijkingen van de hippocampus beiderzijds (FLAIR-sequentie). Een CT-scan van de thorax en het abdomen toonde geen onderliggende maligniteit.

Wij stelden de diagnose ‘anti-LGI1-encefalitis’ en behandelden patiënt gedurende 5 dagen met ivMP en IVIg. Aanvankelijke behandeling met 2 verschillende anti-epileptica had geen effect gehad op de FBDS. Immunotherapie daarentegen had direct effect, want na de eerste immuuntherapie traden geen FBDS meer op. Omdat 35% van de patiënten met een anti-LGI1-encefalitis een recidief krijgt,2 schreven wij aansluitend een onderhoudsbehandeling met prednison en het ‘prednison-sparende’ middel azathioprine voor. Desondanks ontwikkelde patiënt tweemaal een recidief. Een eerste toename van cognitieve klachten werd opnieuw behandeld met ivMP en IVIg. Naar aanleiding van het tweede recidief gingen wij over tot tweedelijnsbehandeling met 2 kuren rituximab en werd de onderhoudsbehandeling gestaakt. De cognitieve klachten namen hierop geleidelijk af. Patiënt is inmiddels 2 jaar klachtenvrij en heeft zijn werkzaamheden volledig hervat.

Patiënt C, een 57-jarige man, zagen wij voor een neurologisch consult op de afdeling Psychiatrie. Patiënt was altijd gezond geweest, tot hij 4 jaar geleden na een vakantie in Egypte diarree en buikpijn kreeg.3 In een feceskweek werd toen de parasiet Blastocystis hominis aangetoond. Ondanks antibiotische behandeling persisteerde de diarree en verloor patiënt gewicht. In de daaropvolgende maanden kreeg patiënt hevige gegeneraliseerde jeuk en had hij last van schokken van de romp en de ledematen. Patiënt bezocht verschillende medisch specialisten, maar de MDL-arts, dermatoloog en neuroloog vonden geen van allen een verklaring voor zijn klachten. De onwillekeurige bewegingen van de romp en ledematen werden daarbij als functioneel geduid.

De klachten namen in de jaren daarop zodanig toe dat patiënt niet meer voor zichzelf kon zorgen. Hij werd ontslagen als advocaat en verwaarloosde zichzelf steeds meer. Door de psychiater werd een ernstige somatoforme stoornis vastgesteld, waarvoor patiënt werd opgenomen op de afdeling Psychiatrie.

Wij zagen patiënt zodoende 4 jaar na het begin van de klachten. Bij neurologisch onderzoek was nu sprake van myoclonieën, rigiditeit en ataxie. Een MRI-scan van de hersenen liet bilateraal temporale atrofie zien. Liquoronderzoek toonde een geringe pleiocytose (12 x 106/l leukocyten), een licht verhoogde eiwitconcentratie en oligoklonale banden die niet in het serum werden teruggevonden. Zowel in de liquor als in het serum werden antistoffen tegen het ‘dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6’ (DPPX) aangetroffen. Wij stelden de diagnose ‘progressieve encefalomyelitis met rigiditeit en myoclonus (PERM) op basis van autoantistoffen tegen DPPX’.

Binnen 2 weken na behandeling met ivMP, IVIg en plasmaferese verbeterden de klachten. Onderhoudsbehandeling met prednison en azathioprine kon echter niet voorkomen dat de klachten meermaals recidiveerden. Nadat middels een beenmergbiopt een hematologische maligniteit was uitgesloten, werd daarom begonnen met cyclofosfamide, gevolgd door rituximab. Ondanks deze agressieve behandeling, was er opnieuw een snelle terugval. Bij herbeoordeling van het beenmergbiopt bleek toch sprake van een B-cel non-Hodgkin lymfoom, waarvoor patiënt werd behandeld middels kuren met R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison). Nadien knapte hij op en was er geen ziekteactiviteit meer. Vijf jaar na begin van de behandeling met immunotherapie doet patiënt vrijwilligerswerk als juridisch adviseur. Hij heeft zijn werk als advocaat nog niet kunnen hervatten.

Beschouwing

De afgelopen jaren zijn er grote stappen gemaakt op het gebied van de auto-immuunencefalitis. Er worden steeds meer antistoffen ontdekt en het inzicht in de pathofysiologie en de klinische kenmerken van deze ziekte neemt toe. Hoewel de incidentie van AIE in de bevolking laag is, ongeveer 1-2 per 100.000 inwoners per jaar, is vlotte herkenning uitermate belangrijk. Hoe eerder in het ziektebeloop de behandeling wordt begonnen, des te beter de uitkomst is.

Auto-immuunencefalitis vs. paraneoplastische syndroom

Tot ongeveer 15 jaar geleden waren enkel antistoffen bekend die gerelateerd waren aan een specifieke tumor, de klassieke paraneoplastische antistoffen. Deze tumorgerelateerde antistoffen zijn gericht tegen intracellulaire eiwitten, maar zijn niet direct pathogeen: ze worden beschouwd als een epifenomeen. Dit verklaart waarom immuuntherapie slechts matig effectief is bij patiënten met een paraneoplastisch syndroom. De afgelopen 15 jaar zijn vele nieuwe antistoffen ontdekt die aangrijpen op extracellulaire eiwitten en een direct pathogeen effect hebben, zoals de antistoffen tegen de NMDAR en LGI1. Deze neuronale antistoffen zijn minder vaak gerelateerd aan maligniteiten. De ziektebeelden bij neuronale antistoffen zijn diverser dan bij de paraneoplastische antistoffen, komen op alle leeftijden voor en zijn niet altijd snel progressief. De reactie op immuuntherapie is beduidend beter. Snelle behandeling kan langdurige opnames of zelfs overlijden voorkómen.

Kenmerkende symptomen

Hoewel een AIE zich met veel verschillende symptomen kan presenteren, zijn er enkele typische kenmerken waaraan de ziekte herkend kan worden. De meest voorkomende symptomen zijn psychose, epilepsie, snel progressieve geheugen- en gedragsstoornissen, gewichtsverlies en hyponatriëmie (tabel). Herkenning van een AIE is voor alle artsen belangrijk, omdat patiënten aanvankelijk vaak bij verschillende specialisten komen. Door tijdig de diagnose te stellen en de behandeling te beginnen, verbetert de uiteindelijke prognose.

Tabel

Sleutelsymptomen van een auto-immuunencefalitis

Het ziektebeloop hangt grotendeels samen met de auto-antistoffen in kwestie. We zullen hieronder kort de symptomen en het beloop beschrijven dat kenmerkend is voor de AIE in onze casussen.

Anti-NMDAR-encefalitis

Een anti-NMDAR-encefalitis veroorzaakt snel progressieve psychiatrische symptomen en een geheugenstoornis. Aanvankelijk bezoeken patiënten vaak een psychiater. In de loop van dagen tot weken kunnen epileptische aanvallen, een verlaagd bewustzijn, abnormale bewegingen waaronder orofaciale dyskinesieën en choreoathetose, en autonome stoornissen met centrale hypoventilatie ontstaan.4 Een groot deel van de patiënten, tot wel 75%, wordt opgenomen op de Intensive Care. De ziekte komt met name voor bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en bij kinderen, maar kan zich op alle leeftijden voordoen. Bij ruim een derde van de patiënten wordt een tumor aangetoond, meestal een ovariumteratoom.5 Ondanks de ernst van de ziekte herstelt ruim 80% van de patiënten na behandeling goed, maar het herstel kan lang duren – tot wel 2 jaar na de behandeling. Indien patiënten niet reageren op eerstelijnsbehandeling, is tweedelijnsbehandeling middels rituximab of cyclofosfamide geïndiceerd (zie ook het kopje ‘Therapie’ verderop).3

Anti-LGI1-encefalitis

Patiënten met een anti-LGI1-encefalitis ontwikkelen in weken tot maanden geheugen- en gedragsproblemen en epilepsie. Epileptische aanvallen treden vaak vroeg in de ziekte op. Dit kunnen FBDS zijn, die specifiek zijn voor deze ziekte, maar ook subtiele focale epileptische aanvallen. FBDS en subtiele focale epilepsie worden in eerste instantie vaak niet herkend en geregeld geduid als functioneel. Ongeveer 65% van de patiënten heeft een hyponatriëmie.2 Een onderliggende maligniteit wordt slechts zelden gezien bij een anti-LGI1-encefalitis en eenmalige screening met een CT-scan van de thorax en het abdomen is daarom voldoende. De epilepsie verdwijnt binnen dagen tot weken na immuuntherapie, maar het cognitief herstel vergt maanden tot jaren.2 Snelle herkenning en behandeling is belangrijk om het ontstaan van irreversibele neurologische schade met persisterende cognitieve dysfunctie te voorkomen.

Progressieve encefalomyelitis met rigiditeit en myoclonus

Patiënten met PERM door anti-DPPX-antistoffen hebben al vroeg in het ziektebeloop geheugen- en gedragsstoornissen, die in een later stadium worden gevolgd door rigiditeit, myoclonus, cerebellaire ataxie, hyperekplexia (een overmatige schrikreactie met kortdurende verstijving) en soms pruritis. Vaak hebben patiënten in het begin van de ziekte ernstige diarree met gewichtsverlies, waardoor ze regelmatig in eerste instantie worden gezien door de MDL-arts of de internist.6 De behandeling bestaat uit langdurige immuuntherapie, inclusief onderhoudstherapie, waarbij snelle afname van de klachten te verwachten is.3 Van alle patiënten heeft 5% een onderliggende hematologische maligniteit. De hematoloog moet daarom altijd worden geconsulteerd. Als na behandeling van een anti-DPPX-encefalitis de klachten niet of slechts kortdurend afnemen, moet men extra bedacht zijn op een hematologische maligniteit.

Diagnose en tumorscreening

De waarschijnlijkheidsdiagnose wordt gesteld aan de hand van de patiëntkarakteristieken, het klinisch beeld en eventuele afwijkingen bij aanvullend onderzoek, zoals de aanwezigheid van een tumor. Een niet-afwijkende MRI-scan van de hersenen sluit een AIE niet uit. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld op basis van sensitieve en specifieke diagnostiek naar antistoffen in het serum en de liquor.7 Niet bij alle patiënten worden antistoffen aangetoond. Als het klinisch beeld typisch is voor een AIE, het overig aanvullend onderzoek de diagnose ondersteunt en alternatieve diagnosen zijn uitgesloten, dan kan de diagnose ‘seronegatieve AIE’ gesteld worden. Het is belangrijk om hierbij de criteria strikt toe te passen.1

Bij iedere patiënt met een AIE moet onderzoek worden gedaan naar een onderliggende maligniteit. Wanneer sprake is van antistoffen die slechts zelden met een tumor gepaard gaan, zoals de anti-LGI1-antistoffen, is eenmalige tumorscreening met een CT-scan van de thorax en het abdomen afdoende. Als er antistoffen zijn aangetoond waarbij het risico op een tumor hoog is en de initiële tumorscreening is negatief, dan wordt geadviseerd om de screening uit te breiden en periodiek te herhalen tot ten hoogste 4 jaar na ontstaan van de ziekte, afhankelijk van het type antilichaam.8

Therapie

Aangezien gerandomiseerde studies ontbreken, is het behandeladvies voor patiënten met een AIE gebaseerd op ervaring en gegevens uit observationele cohortstudies.

De aangewezen eerstelijnsbehandeling die gericht is op het ziekteproces bestaat uit ivMP of IVIg. Eventueel kan plasmaferese worden verricht. Hoe sneller met de behandeling begonnen wordt, hoe beter de prognose is. Een significante verbetering van de klinische conditie mag na 3-4 weken worden verwacht. Zo nodig kan tweedelijnsbehandeling worden ingezet met rituximab, cyclofosfamide of een combinatie van beide. Als het beloop van de ziekte hier aanleiding toe geeft, moet agressiever of langduriger behandeld worden. Het is belangrijk om daarbij volhardend te zijn. Ook een patiënt met ernstige symptomen en frequente recidieven kan vrijwel volledig herstellen. Onderhoudsbehandeling met immunosuppressiva moet afhankelijk van het recidiefrisico worden overwogen.

Als een patiënt een onderliggende tumor heeft, moet in eerste instantie de tumor worden behandeld middels resectie of chemoradiatie. Behandeling van de tumor onderdrukt namelijk de immuunreactie, hoewel de immuunrespons kan aanhouden na behandeling.8,9 Ook bij tumoren die niet maligne zijn, zoals een ovariumteratoom, is resectie geïndiceerd omdat dit het ziektebeloop gunstig beïnvloedt. Bij patiënten met een tumor is een score op de ‘Karnofsky Performance Scale’ van onder de 70 geen contra-indicatie voor behandeling, mits de verlaagde score het gevolg is van de AIE en derhalve met immuuntherapie zal verbeteren.

Symptomatische behandeling vindt plaats met bijvoorbeeld anti-epileptica of antipsychotica. Het is goed om u te realiseren dat deze symptomatische behandeling vaak matig-effectief is.10

Dames en Heren, tijdige herkenning van een auto-immuunencefalitis is uitermate belangrijk, omdat de aandoening veelal behandelbaar is. Het scala aan aanvankelijke klachten is breed, waardoor diverse artsen in aanraking kunnen komen met een patiënt met een AIE. Hoe eerder de ziekte behandeld wordt, des te beter de uitkomst is.