Nieuwe antibiotica: een overzicht

Casus

Een 65-jarige vrouw heeft al enkele jaren last van recidiverende urineweginfecties. Uitgebreide urologische analyse heeft geen anatomische oorzaak aangetoond. Zij is de laatste 2 jaar 3 maal opgenomen geweest met urosepsis. Urinekweken tonen bij herhaling Escherichia coli, die inmiddels ongevoelig is voor nitrofurantoïne, trimethoprim, sulfamethoxazol met trimethoprim, ciprofloxacine, amoxicilline/clavulaanzuur, ceftriaxon en gentamicine, maar nog wel gevoelig is voor meropenem. Gezien het resistentiepatroon van deze ‘extended spectrum’-bètalactamase-producerende bacterie is orale profylactische behandeling of ‘on demand’ thuisbehandeling met de huidige antibiotica niet meer mogelijk. Bij een recidief van de urineweginfectie zal zij intraveneus behandeld moeten worden. En wat te doen als de bacterie ook ongevoelig wordt voor carbapenems?

In Nederland is 9% van de E. coli-isolaten uit de huisartsenpraktijk resistent voor ciprofloxacine, en 23% is resistent voor trimethoprim/sulfamethoxazol. Dit beperkt de orale behandelmogelijkheden aanzienlijk. De prevalentie van meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), multiresistente Pseudomonas aeruginosa (0,4% in de huisartsenpraktijk) en ‘extended spectrum’-bètalactamase(ESBL)-producerende micro-organismen is de laatste jaren stabiel en onder de 3% in de Nederlandse huisartsenpraktijk. Toename van deze percentages ligt echter continu op de loer, gezien de wereldwijd toenemende antibioticaresistentie. Deze zorgelijke ontwikkeling, waarbij de oprukkende resistentie lange tijd niet beantwoord werd door de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, staat inmiddels volop in de belangstelling bij beleidsmakers, de farmaceutische industrie en geneesmiddelenbeoordelingsorganen (zie infokader Initiatieven).

In dit artikel geven wij een overzicht van de nieuwe rol voor oude antibiotica, van de nieuw geregistreerde middelen tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën en van recente preklinische ontwikkelingen. Voor dit artikel zochten wij in Medline naar artikelen die in de laatste 5 jaar zijn verschenen, met de zoektermen ‘antibiotics OR antimicrobial resistance OR (multidrug resistance AND antibiotics) OR new antibiotic’ plus al de apart besproken antibiotica als separate zoektermen.

Nieuwe rol voor oude antibiotica

Met de toenemende resistentie zijn een aantal middelen uit de jaren 50 tot 70 opnieuw in beeld gekomen. Deze ‘oude’ antibiotica waren uit de gratie geraakt omdat effectievere en minder toxische alternatieven beschikbaar kwamen, maar krijgen nu een steeds belangrijkere rol bij de behandeling van infecties met ESBL- en carbapenemase-producerende Gram-negatieve bacteriën. Voor alle duidelijkheid: ESBL-producerende micro-organismen zijn resistent tegen alle bètalactam-antibiotica behalve carbapenems, en carbapenemase-producerende micro-organismen zijn resistent tegen imipenem en meropenem.

Tabel 1

Oude antibiotica waar hernieuwde belangstelling voor is

In tabel 1 geven wij een overzicht van ‘oude’ antibiotica waar hernieuwde belangstelling voor is. De aangrijpingspunten van deze middelen zijn terug te vinden in de figuur.

Figuur

Aangrijpingspunten van oude en nieuwe antibiotica

Colistine

Colistine is een mengsel van polypeptiden (met name colistine A/polymixine E1 en colistine B/polymixine E2). Colistine is al sinds 1959 op de markt, maar raakte in onbruik vanwege nefro- en neurotoxiciteit. De intraveneuze vorm van colistine wordt echter tegenwoordig steeds vaker gebruikt bij de behandeling van infecties die worden veroorzaakt door resistente Gram-negatieve bacteriën, zoals AmpC-bètalactamase- en ESBL-producerende bacteriën en carbapenemase-producerende enterobacteriën. Daarnaast is oraal colistine onderdeel van het regime voor selectieve darmdecontaminatie bij patiënten op de intensive care. Aangezien monotherapie met colistine tot resistentievorming kan leiden, wordt alleen combinatietherapie geadviseerd.1,2

Fosfomycine

Het in 1969 geïntroduceerde fosfomycine is een breedspectrumantibioticum dat werkzaam is tegen onder meer Gram-positieve kokken en Enterobacteriaceae, ook als deze AmpC, ESBL of carbapenemase produceren. Het heeft een gunstig bijwerkingenprofiel. Fosfomycine per os is een eerstelijnsbehandeling voor patiënten met ongecompliceerde cystitis. Recentelijk is de variant voor intraveneuze toediening geregistreerd in Nederland; deze kan gebruikt worden voor de behandeling van infecties met multiresistente Gram-negatieve bacteriën bij ernstig zieke patiënten, meestal in combinatietherapie. Er zijn echter nog veel vragen over de optimale dosering en het veiligheidsspectrum van intraveneus fosfomycine.3,4

Andere ‘oude’ antibiotica

Andere ‘oude’ antibiotica die in hernieuwde belangstelling staan zijn minocycline, mecillinam en temocilline (zie het supplement bij dit artikel). Minocycline behoort tot de groep van tetracyclines en is onder andere werkzaam tegen Gram-positieve kokken en verwekkers van atypische pneumonie. Mecillinam is een penicillinederivaat dat werkzaam is tegen de meeste ESBL-producerende Enterobacteriaceae. Temocilline is een derivaat van ticarcilline en is actief tegen alle ESBL- en AmpC-bètalactamase-producerende micro-organismen (zie het supplement bij dit artikel).

Nieuwe antibiotica

Gram-positieve bacteriën

In 2014 werden 3 nieuwe antibiotica voor de behandeling van huid- en wekedeleninfecties goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration (FDA), en niet veel later ook door de European Medicines Agency, na een versneld traject op basis van de ‘Generating Antibiotic Incentives Now’(GAIN)-act (zie infokader Initiatieven). Eerder werd in 2012 het therapeutisch arsenaal al uitgebreid met een vijfdegeneratie-cefalosporine dat voornamelijk activiteit vertoont tegen Gram-positieve bacteriën. Tabel 2 geeft een overzicht van deze nieuwe antibiotica.

Tabel 2

Nieuwe antibiotica tegen Gram-positieve bacteriën

Oritavancine

Oritavancine is een semisynthetisch lipoglycopeptide, analoog aan vancomycine en daarmee ook werkzaam tegen MRSA. Het werkingsspectrum is alleen breder dan dat van vancomycine: het is ook actief tegen verschillende vancomycine-resistente micro-organismen, inclusief vancomycine-resistente enterokokken (VRE). Het heeft een lange halfwaardetijd van 393 h en wordt langzaam geëlimineerd uit weefsels, waardoor een eenmalige toediening volstaat.5 In 2014 werd in een placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie één enkele dosis oritavancine vergeleken met vancomycine 2 dd gedurende 7-10 dagen bij de behandeling van huidinfecties. Daaruit bleek dat de eenmalige behandeling met oritavancine niet onderdeed voor de kuur met vancomycine.6 Oritavancine is reeds goedgekeurd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).

Dalbavancine

Ook dalbavancine behoort tot de tweedegeneratie-glycopeptiden. Het antibacteriële werkingsprofiel is eveneens vergelijkbaar met dat van vancomycine. De halfwaardetijd is bijna 2 weken. Er zijn geen spiegelbepalingen nodig en de dosering hoeft niet te worden aangepast aan de nierfunctie.7 Bij de behandeling van huidinfecties is een eenmalige dosering van 1500 mg dalbavancine niet inferieur gebleken ten opzichte van vancomycine, al dan niet gevolgd door linezolid oraal.8 Dalbavancine is goedgekeurd door het CBG.

Tedizolid

Tedizolid is actief tegen stafylokokken, streptokokken en enterokokken en is in vitro ook actief gebleken tegen linezolid-resistente S.aureus. De biologische beschikbaarheid is na intraveneuze of orale toediening nagenoeg gelijk. Gezien de halfwaardetijd van 12 h wordt tedizolid 1 maal daags gedoseerd. In 2 klinische trials waarin tedizolid dubbelblind vergeleken werd met linezolid, bleek tedizolid niet inferieur bij de behandeling van huidinfecties.9,10 Tedizolid is beschikbaar in Nederland.

Ceftaroline

Ceftaroline is een vijfdegeneratie-cefalosporine met een antimicrobieel spectrum dat vergelijkbaar is met dat van ceftriaxon, maar met een sterkere Gram-positieve dekking – waaronder ook MRSA. Het middel is goedgekeurd door de FDA en toegelaten op de Nederlandse markt op basis van aangetoonde effectiviteit en veiligheid in fase 3-studies bij patiënten met ‘community-acquired’ pneumonie of huidinfecties.11,12

Gram-negatieve bacteriën

In het Gram-negatieve spectrum krijgen we steeds meer te maken met bètalactam-hydrolyserende bacteriën, zoals ESBL-producerende Gram-negatieve bacteriën. De ontwikkelingen op dit gebied richten zich dan ook op preparaten met een bètalactamaseremmer, zoals tazobactam en avibactam (tabel 3). Behalve de hierna genoemde cefalosporinepreparaten zijn er ook middelen in ontwikkeling waarbij bètalactamaseremmers worden gecombineerd met carbapenem- en monobactamantibiotica.

Tabel 3

Nieuwe antibiotica tegen Gram-negatieve bacteriën

Ceftolozaan-tazobactam

Ceftolozaan is een nieuwe cefalosporine met een hogere affiniteit voor Pseudomonas dan ceftazidim. Tazobactam is een klasse A- en C-bètalactamaseremmer en beschermt ceftolozaan tegen ESBL, waardoor de combinatie ook actief is tegen bepaalde Enterobacteriaceae.13 Ceftolozaan-tazobactam is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties en intra-abdominale infecties (in combinatie met metronidazol).14

Ceftazidim-avibactam

Ceftazidim is een derdegeneratie-cefalosporine, met vooral activiteit tegen Enterobacteriaceae en Pseudomonas ssp. Door de toevoeging van een bètalactamaseremmer wordt ceftazidim beschermd tegen verschillende bètalactamases, waardoor het actief is tegen AmpC- en bepaalde ESBL- en carbapenemase-producerende micro-organismen. De combinatie is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties en intra-abdominale infecties (in combinatie met metronidazol).14

Meropenem-vaborbactam

Vaborbactam is een nieuwe bètalactamaseremmer die recentelijk in een fase 3-trial (n = 550) in de combinatie met meropenem werd vergeleken met piperacilline-tazobactam bij de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties. De studie liet zien dat vaborbactam-meropenem niet inferieur is aan piperacilline-tazobactam, waarbij een samengestelde uitkomstmaat gehanteerd werd die bestond uit klinisch herstel en microbiologische resolutie.15 Vaborbactam-meropenem is in de Verenigde Staten geregistreerd voor de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties. In Nederland is het nog niet beschikbaar.

Toekomstperspectief

In de antibioticapijplijn zitten met name nieuwe middelen die specifiek gesynthetiseerd zijn om bekende resistentiemechanismen te omzeilen. Het betreffen dan ook meestal geen nieuwe antibioticaklassen, maar synthetisch aangepaste middelen uit bekende klassen.

Klinische trials

Een tweetal nieuwe bètalactamaseremmers, relebactam en nacubactam, worden in fase 3-trials onderzocht in combinatie met carbapenems bij de behandeling van infecties met Gram-negatieve bacteriën. Daarnaast worden 2 nieuwe middelen tegen carbapenem-resistente micro-onderzocht in fase 3-onderzoek: plazomicine (een aminoglycoside) en cefiderocol (een cefalosporine). Ook 2 nieuwe tetracyclines, omadacycline en eravacycline, worden onderzocht in fase 3-studies en delafloxacine is een nieuw fluorchinolon met antimicrobiële activiteit tegen voornamelijk Gram-positieve bacteriën.16,17

Iclaprim is een analoog van trimethroprim dat na aanvankelijke afwijzing door de FDA in verband met veiligheidsproblemen (QT-tijdverlenging) in 2015 toch opnieuw als een ‘qualified infectious disease product’ aangemerkt werd door de FDA en nu onderzocht wordt in een fase 3-studie voor de behandeling van huid- en wekedeleninfecties.18

Lefamulin is een nieuw middel uit de oude klasse van pleuromutilines, die bacteriële eiwitsynthese inhiberen en eerder alleen in de veterinaire geneeskunde gebruikt werden. Het middel is met name effectief tegen Gram-positieve bacteriën (Streptococcus spp, Staphylococcus spp (inclusief MRSA), E. faecium (inclusief VRE)), maar ook tegen bijvoorbeeld Moraxella catarrhalis. Recentelijk zijn de resultaten van een fase 3-studie naar de behandeling van pneumonie gepresenteerd, waarbij het middel niet inferieur lijkt ten opzichte van moxifloxacine.19,20

Bijzonder is de ontwikkeling van murepavadine, omdat dit wel een nieuwe antibioticaklasse betreft en het een pathogeen-specifieke antimicrobiële activiteit heeft. Het behoort tot de klasse van ‘outer membrane protein targeting antibiotics’ (OMPTA’s) en vertoont specifieke activiteit tegen P. aeruginosa. Fase 2-studies met dit middel zijn recentelijk afgerond met veelbelovende resultaten en de eerste patiënten zijn geïncludeerd in een fase 3-studie naar de behandeling van nosocomiale pneumonie.21

Preklinisch onderzoek

In een nog vroeger stadium van ontwikkeling zijn een aantal middelen die in vitro en in dierproeven een brede antimicrobiële activiteit lijken te hebben. Met de ontdekking van teixobactin is bijvoorbeeld ook een nieuwe antibioticaklasse ontdekt, de zogenoemde lipide II-bindende antibiotica. Teixobactin remt de celwandsynthese en is in vitro zeer actief gebleken tegen Gram-positieve pathogenen, maar ook tegen Mycobacterium tuberculosis, Clostridium difficile en Bacillus anthracis. In een muismodel was het middel ook actief tegen MRSA en Streptococcus pneumoniae.22

Ook Rx-p2382, een experimenteel antibioticum dat bindt aan een nieuwe bindingsplek van het bacterieel ribosoom, lijkt in een muismodel actief tegen MRSA, Klebsiella pneumoniae en S. pneumoniae.23 Novicidine is een kationisch peptide dat de membraanpotentiaal van Gram-negatieve bacteriën beïnvloedt. In vitro laat het synergisme zien met ceftriaxon, ceftazidim en rifampicine tegen resistente Gram-negatieve bacteriën.24 Deze middelen zijn nog ver verwijderd van de kliniek, maar onderstrepen wel de hernieuwde interesse en vooruitgang in ontwikkeling van nieuwe antibioticaklassen.

Een ander voorbeeld hiervan is de recente interesse in lugdunine. Onlangs werd beschreven dat S. aureus-dragerschap veel minder voorkomt bij mensen die in de neus ook Staphylococcus lugdunensis bij zich dragen en werd aangetoond dat het peptide lugdunine – dat geproduceerd wordt door S.lugdunensis – sterke anti- S. aureus-activiteit heeft. Dit peptide wordt nu onderzocht als mogelijk nieuw antibioticum.25

Tot besluit

De vele initiatieven vanuit de farmaceutische industrie en de academie, ondersteund door de overheid en non-profitorganisaties (zie infokader Initiatieven), hebben inmiddels geresulteerd in een aantal nieuwe middelen die bij de behandeling van infecties met bijzonder resistente micro-organismen ingezet kunnen gaan worden. Dit biedt hoop voor patiënten met moeilijk behandelbare infecties, zoals de patiënte met recidiverende urineweginfecties aan het begin van dit artikel.