Het denosumab-dilemma

Denosumab remt de botafbraak doordat het bindt aan het zogenoemde RANK-ligand, de receptoractivator van de nucleaire factor-κ-B-ligand (RANK-ligand of RANKL). RANKL is een stof die belangrijk is voor de vorming en activering van onze botafbrekende cellen, de osteoclasten. Het wegvangen van RANKL in de circulatie voorkomt de binding van deze ligand aan RANK op de celmembraan van osteoclasten én hun voorlopercellen, waardoor de vorming, activiteit en overleving van deze cellen wordt beperkt. Dit leidt tot minder botresorptie. Behandeling met denosumab verhoogt de botdichtheid en vermindert de kans op osteoporotische fracturen.1,2 Om die reden heeft het middel een plaats in de richtlijnen gekregen. Het werkingsmechanisme verschilt van dat van bisfosfonaten, die in het bot ophopen en rechtstreeks de osteoclastactiviteit remmen (klik hiervoor een video waarin een van de auteurs het werkingsmechanisme uitlegt).

Reboundfenomeen na stoppen met denosumab

In de CBO-richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ uit 2011 staat nog weinig informatie over de duur van de behandeling met denosumab, omdat dit middel juist dat jaar werd geïntroduceerd. Het Farmacotherapeutisch Kompas stelt dat de optimale behandelduur van osteoporose met botresorptieremmers niet is vastgesteld. Na 5 jaar gebruik zal men de behandeling heroverwegen op basis van het risicoprofiel van de patiënt. In de praktijk stoppen veel behandelaars de behandeling met bisfosfonaten na een periode van 5 jaar en zij doen voor denosumab hetzelfde.

Al in de fase 2-studie bleek dat de botdichtheid in het eerste jaar na het stoppen van behandeling met denosumab snel afnam, tot een waarde van vóór de behandeling.3 Dat niet alleen, de botmarker CTX, een maat voor de botafbraak, steeg zelfs tot bóven de waarden van vóór de behandeling. Dit mechanisme van botmassaverlies is vergelijkbaar met dat van andere botresorptieremmers die niet ophopen in het botweefsel, zoals oestrogenen en raloxifeen.3 De onderzoekers van de fase 2-studie voegen hieraan toe dat van deze laatste middelen nooit is aangetoond dat de daling van de botdichtheid na staken van de behandeling gepaard gaat met een toename van het fractuurrisico; zij zagen zo’n verband ook niet in hun eigen studie.3 Toch schrijven zij in de laatste alinea van hun artikel: ‘continued therapy is required to maintain treatment effects’.

De afgelopen 2 jaar zijn er meerdere artikelen gepubliceerd over het ontstaan van nieuwe wervelfracturen na het staken van behandeling met denosumab. De eerste meldingen verschenen in mei 2016 in het tijdschrift Osteoporosis International .4,5 Meerdere patiënten werden beschreven die 10-16 maanden na de laatste injectie met denosumab multipele wervelfracturen ontwikkelden, op het moment dat het effect van deze laatste injectie was uitgewerkt. Voorgesteld werd om dit beeld ‘rebound-associated vertebral fractures (RVF)’ te noemen.4

Het optreden van wervelfracturen lijkt onafhankelijk te zijn van de voorafgaande behandelduur. Bij meerdere beschreven patiënten viel overigens op dat denosumab de eerste behandeling was van hun osteoporose. Een verzameling van alle casuïstiek in de literatuur leverde uiteindelijk het startschot voor diverse studies naar de juiste opvolging van therapie met denosumab,6 en een ‘position paper’ van de European Calcified Tissue Society (ECTS).7

In een recente post-hoc-analyse van de FREEDOM-trial wordt beschreven dat patiënten die stopten met denosumab een even groot risico hadden op nieuwe wervelfracturen als patiënten in de placebogroep, en dat bij het merendeel sprake was van multipele wervelfracturen.8 De basis van dit verhoogde risico op wervelfracturen zou de verhoogde osteoclastogenese kunnen zijn zoals die is gevonden bij vrouwen die gestopt waren met de therapie, een soort rebound in osteoclastaanmaak.9

Positiebepaling ECTS

In het genoemde position paper bespreekt de ECTS het dilemma ‘Hoe de behandeling voort te zetten na denosumab?’.7 Hoewel er onduidelijkheid is over de frequentie van optreden van ‘rebound’-wervelfracturen na het staken van denosumab, zo stellen de auteurs, zijn er voldoende argumenten om deze behandeling niet zomaar te stoppen zonder over alternatieve behandeling na te denken.

Bij personen met een verhoogd fractuurrisico, gedefinieerd als een T-score < -2,5, of < -2,0 met multipele eerdere wervelfracturen of een hoge fractuurrisicoscore, valt te overwegen om de behandeling met denosumab te continueren, of het effect te bestendigen met een infuus met zoledroninezuur of voortgezette behandeling met een oraal bisfosfonaat. Als alternatief wordt teriparatide beschreven, maar de gegevens daarover zijn nog beperkt. Bovendien liet de DATA-Switch-trial zien dat de botdichtheid tijdelijk afnam wanneer teriparatide werd voorgeschreven volgend op behandeling met denosumab.10 Deze studie was te klein om gegevens over fracturen op te leveren.

Bij een laag risico op nieuwe fracturen, gedefinieerd als een T-score > -2,0 en geen nieuwe fracturen onder therapie, kan denosumab gestopt worden, maar de ECTS blijft aan de voorzichtige kant: vervolgbehandeling met een bisfosfonaat dient overwogen te worden, of denosumab dient gecontinueerd te worden, totdat de resultaten van nieuwe klinische studies beschikbaar komen. Dit standpunt wordt mede ingegeven door het feit dat recentelijk een aantal patiënten die geclassificeerd waren als ‘laag risico op fractuur’ – zij hadden bijvoorbeeld geen eerdere wervelfractuur, of waren al voorbehandeld met bisfosfonaat – tóch nieuwe wervelfracturen kregen.4

Conclusie

Veel patiënten met osteoporose zijn in 2012 en 2013, de eerste jaren na de introductie van denosumab, met dit middel begonnen. Zij worden inmiddels zo’n 5 jaar hiermee behandeld. Er zullen momenteel dus behandelaren zijn die de therapie stoppen omdat zij dezelfde behandelduur aanhouden als bij bisfosfonaten. Mede daardoor zien wij tegenwoordig ook in Nederland patiënten met deze zogenoemde reboundwervelfracturen op de polikliniek. Dit zijn vaak mensen met multipele wervelfracturen die grote consequenties hebben, zoals pijn, verminderde mobiliteit en zelfs invaliditeit.

Meer inzicht is nodig in hoe vaak deze complicatie nu precies voorkomt. Artsen die patiënten met osteoporose behandelen, dienen op de hoogte te zijn van het verhoogde risico op wervelfracturen bij een selecte groep patiënten die gestopt zijn met denosumab zonder adequate vervolgcontrole. Behandelaren moeten overwegen de behandeling te continueren, hetzij met denosumab zelf, hetzij met een ander middel dat de botafbraak remt, bijvoorbeeld een intraveneus toegediend bisfosfonaat.