Isolatie-infusie effectief bij melanoom en sarcoom

Bij patiënten met een melanoom of sarcoom wordt de behandelend arts soms geconfronteerd met lokaal ver voortgeschreden tumorgroei. Bij het melanoom betreft het meestal uitgebreide satellietmetastasen of ‘in transit’-metastasen en bij het sarcoom een ver voortgeschreden primaire tumor of een uitgebreid lokaal recidief.1,2 Voor beide tumoren is systemische therapie tot op heden niet effectief gebleken. Als de tumor in een ledemaat groeit, dreigt amputatie. Deze mutilerende ingreep kan men echter vaak voorkómen door regionale isolatieperfusie toe te passen, een behandeling waarbij cytostatica zo hoog kunnen worden gedoseerd dat ze wél effectief zijn.2,3

Regionale isolatieperfusie

Bij regionale isolatieperfusie sluit men onder algehele narcose de bloedcirculatie van de extremiteit af van de rest van het lichaam door de hoofdarterie en -vene operatief vrij te prepareren en af te klemmen. Via katheters in deze vaten sluit men de geïsoleerde extremiteit vervolgens aan op een met bloed gevuld extracorporeel circuit; een hart-longmachine en een warmtewisselaar zijn daar onderdelen van.

Proximaal van de te behandelen regio wordt een knevel of een pneumatische tourniquet aangelegd. In dit geïsoleerde systeem wordt gezorgd voor fysiologische omstandigheden. In de geïsoleerde regio kan men nu cytostatica toedienen in een dosis die ongeveer 10 maal zo hoog is als wanneer die systemisch gegeven zou worden.2,3 Er is immers geen kans op een toxisch effect op interne organen die gevoelig zijn voor cytostatica. In de regel wordt bij isolatieperfusie het cytostaticum melfalan gebruikt.4

Aangezien de zeer hoge dosering van het cytostaticum potentieel levensbedreigend is, controleert men tijdens de isolatie voortdurend op onverhoopte lekkage naar de systemische circulatie met behulp van lage doseringen radioactieve speurstoffen die in het geïsoleerde systeem worden gespoten.5 Meestal circuleert het cytostaticum een uur, waarna de extremiteit wordt schoongespoeld, de isolatie wordt opgeheven en de arteriotomie en de venotomie worden hersteld.

Na een regionale isolatieperfusie bij patiënten met satelliet- en in-transitmetastasen van melanoom zijn percentages voor een complete respons (CR) beschreven van 7-91 (mediaan: 46). Voor een partiële respons (PR) bedroegen die 0-44 (mediaan: 34). De mediane responsduur na een CR bedraagt 14 maanden (uitersten: 6-30).2,6 Bij patiënten met sarcoom worden responspercentages van 63-91 vermeld.3,7 Met regionale isolatieperfusie kan men in ongeveer 90% van de gevallen amputatie van de aangedane extremiteit voorkómen, zowel bij patiënten met melanoom als met sarcoom.

Regionale isolatieperfusie heeft ondanks deze goede resultaten een aantal nadelen. Het is een invasieve techniek en een technisch gecompliceerde procedure, waarbij behalve een chirurg ook een perfusionist en veel ondersteunend personeel zijn vereist.8 Hoewel sommige onderzoeken vermelden dat regionale isolatieperfusie ook verantwoord kan worden toegepast bij oudere patiënten, is men toch terughoudend bij deze groep, evenals bij patiënten met ernstige comorbiditeit.9-11 Tenslotte kan herhaling van een isolatieperfusie, bij een recidief van de tumor, gecompliceerd zijn door littekenvorming aan de bloedvaten als gevolg van de eerdere chirurgische ingreep.

Infusie in plaats van perfusie

In de jaren negentig van de vorige eeuw is in de Sydney Melanoma Unit (SMU) een vereenvoudigd, minimaal invasief en daardoor minder belastend alternatief voor regionale isolatieperfusie ontwikkeld: de zogenaamde regionale isolatie-infusie.12

Bij isolatie-infusie brengt de radioloog een arteriële en een veneuze katheter in via de contralaterale lies met behulp van de seldingertechniek (hierbij gebruikt men een voerdraad). De radioloog plaatst de toppen van de katheters ter hoogte van het knie- of ellebooggewricht van de aangedane extremiteit. Vervolgens gaat de patiënt naar de operatiekamer waar onder algehele narcose de katheters worden aangesloten op een eenvoudig extracorporeel circuit dat met fysiologisch zout gevuld is. In dit circuit is een warmtewisselaar opgenomen, maar geen hart-longmachine. Zo kan men een lage bloedstroom zonder oxygenatie tot stand brengen. Hierdoor wordt de extremiteit tijdens isolatie-infusie sterk hypoxisch en acidotisch, in tegenstelling tot bij isolatieperfusie (tabel 1).13

Voor het tot stand brengen van isolatie wordt een pneumatische tourniquet proximaal rond de aangedane extremiteit aangelegd, net als bij isolatieperfusie. Tijdens de procedure wordt de extremiteit op temperatuur gehouden door verwarming van het bloed in het extracorporele circuit en daarnaast door het gebruik van een warme luchtdeken en straalverwarming. Afkoeling moet namelijk voorkomen worden, omdat dit een negatief effect heeft op de werkzaamheid van cytostatica.4

In de SMU geeft men bij isolatie-infusie naast melfalan ook dactinomycine. Na infusie van de cytostatica wordt het bloed in het geïsoleerde circuit met een injectiespuit gedurende 30 min handmatig rondgepompt. Aangezien de halfwaardetijd van melfalan in de bloedbaan 15-20 min bedraagt en na 30 min vrijwel de gehele toegediende dosis cytostaticum – zowel melfalan als dactinomycine – is opgenomen door de weefsels van de geïsoleerde extremiteit, volstaat deze relatief korte behandelingsduur.14,15 Dactinomycine wordt toegevoegd aan melfalan, omdat deze combinatie naar onze ervaring bij regionale isolatieperfusie zeer bevredigende responspercentages gaf, zonder dat de toxiciteit toenam.16

Controle op lekkage van het cytostaticum naar de systemische circulatie is niet nodig in verband met de lage stroom en de lage druk in het geïsoleerde circuit en de effectieve isolatie van de extremiteit door de tourniquet. Na 30 min wordt de extremiteit gespoeld en wordt de isolatie opgeheven. Tenslotte verwijdert men de katheters en wordt de narcose beëindigd.17 Figuur 1 en 2 geven een overzicht van de procedure.

Resultaten van regionale isolatie-infusie

Sinds 1992 zijn in de SMU meer dan 400 regionale isolatie-infusiebehandelingen uitgevoerd, de meeste bij patiënten met melanoom, maar ook bij patiënten met sarcoom. Recent zijn de resultaten van deze behandeling gepubliceerd. Bij patiënten met melanoom was het responspercentage 84 (CR: 38%; PR: 46%) (figuur 3).13 De mediane responsduur bij deze patiënten was 13 maanden, 22 maanden voor CR (uitersten: 5- > 72) en 9 maanden voor PR (uitersten: 4-47; p = 0,012). De mediane overleving van patiënten met een CR was 53 maanden (uitersten 28- > 120) en van patiënten met een PR 26 maanden (uitersten: 14- > 120). Dat is significant langer dan patiënten met stabiele ziekte of met progressie, die een overleving van slechts 6 maanden hadden (p = 0,004). Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die van regionale isolatieperfusie.18,19

De procedure wordt inmiddels ook toegepast in verschillende andere centra in Australië, de Verenigde Staten, Egypte, het Verenigd Koninkrijk, Ierland en Nederland.20-23 Vier instituten hebben inmiddels hun ervaringen met regionale isolatie-infusie bij patiënten met melanoom gepubliceerd (tabel 2).13,20,21,24,25 De spreiding in de resultaten die deze studies melden, komt mogelijk door de nog geringe patiëntenaantallen van de onderzoeken buiten de SMU. Een andere verklaring hiervoor is het verschil in responsmeting. Zo maten Beasley et al.24 de respons na 3 maanden, terwijl in de SMU uitgegaan werd van de beste respons. Ook kleine, maar waarschijnlijk wel belangrijke verschillen in de toegepaste techniek kunnen meespelen.

Hoewel de ervaring bij patiënten met inoperabele sarcomen nog beperkt is, worden ook hiervan resultaten gemeld die vergelijkbaar zijn met die van regionale isolatieperfusie.22,26 In 2 afzonderlijke onderzoeken lagen de percentages voor CR tussen 38 en 57, met een mediane progressievrije periode van 15 maanden. Bij 76-82% van de patiënten kon de ledemaat worden behouden.

De lokale toxiciteit van de cytostatica voor de ledemaat is na isolatie-infusie in het algemeen gering en vergelijkbaar met die na isolatieperfusie.13,24,25 Geringe roodheid en oedeem worden bij 41-57% van de patiënten waargenomen, bij 39-53% zijn deze omvangrijker, soms ook met blaarvorming. Deze toxiciteit kan vrijwel altijd conservatief behandeld worden met bedrust en elevatie van het been. Bij 3% van de patiënten treedt schade op aan de diepere weefsels; ter voorkoming van een compartimentssyndroom kan dan een ontlastende fasciotomie nodig zijn. Tot op heden is het niet nodig geweest ledematen te amputeren als gevolg van ernstige toxiciteit na isolatie-infusie met melfalan en dactinomycine.

Beschouwing

Het belangrijkste voordeel van regionale isolatie-infusie in vergelijking met regionale isolatieperfusie is het minimaal invasieve karakter ervan. Hierdoor voorkomt men de morbiditeit bij isolatieperfusie als gevolg van de chirurgische ingreep aan de bloedvaten. Na de infusie kunnen de patiënten dan ook relatief snel weer worden ontslagen.25 Ouderen en patiënten met ernstige comorbiditeit verdragen deze ingreep in het algemeen goed. Ondanks het feit dat de gemiddelde leeftijd van de patiënten in de SMU duidelijk hoger was dan die vermeld bij isolatieperfusie, was er geen toename van de regionale toxiciteit of van complicaties.13

Door het weinig belastende karakter van isolatie-infusie zijn metastasen op afstand een minder sterke contra-indicatie dan bij isolatieperfusie. Isolatie-infusie wordt dan ook nogal eens aangeboden voor palliatie.13 Verder kan isolatie-infusie bij tumorrecidivering eenvoudig worden herhaald, omdat het een non-invasieve ingreep is. De responspercentages van dergelijke herhaalde ingrepen zijn te vergelijken met die van primaire isolatie-infusie.27

Ook bij patiënten met ernstige vaatvernauwingen of -occlusies kan men de procedure uitvoeren, omdat bij hen de katheters dankzij hun geringe diameter vrij gemakkelijk in collaterale vaten geplaatst kunnen worden. Systemische bijwerkingen, zoals postoperatieve misselijkheid en beenmergdepressie, zijn bij infusie niet waargenomen, omdat de lekkage van cytostatica naar de circulatie verwaarloosbaar is, dankzij de lage druk in het geïsoleerde circuit.13,25

Een ander voordeel van isolatie-infusie is het feit dat het cytotoxische effect van melfalan met een factor 3 toeneemt in de hypoxische en acidotische omgeving die in het geïsoleerde circuit wordt gecreëerd.28 Onze bevinding dat de kans op een goede respons groter wordt naarmate de extremiteit langer wordt geïsoleerd (tourniquettijd > 40 min), is hiermee in overeenstemming.25

Verder heeft regionale isolatie-infusie een aantal praktische voordelen. De duur van de procedure is aanzienlijk korter; de tijd op de operatiekamer is in totaal gemiddeld 1 h, tegenover gemiddeld 3-5 h voor isolatieperfusie. Daardoor kan men volstaan met minder dure en complexe apperatuur en met minder personeel.17 Regionale isolatie-infusie is dan ook een aanzienlijk goedkopere behandeling dan regionale isolatieperfusie. De infusieprocedure leent zich uitstekend voor onderzoek naar de werking van nieuwe medicijnen of van combinaties hiervan.29,30 Tabel 3 geeft een overzicht van de voordelen van isolatie-infusie en de verschillen tussen isolatieperfusie en isolatie-infusie.

Leerpunten

• Regionale isolatieperfusie is een techniek voor de behandeling van ver voortgeschreden melanoom of sarcoom van een arm of been.

• Deze techniek is gecompliceerd, vereist dure apparatuur en is minder geschikt voor bepaalde patiëntengroepen.

• Regionale isolatie-infusie is eenvoudiger en heeft diverse voordelen ten opzichte van isolatieperfusie.

• De resultaten ervan zijn vergelijkbaar met die van regionale isolatieperfusie.

Uitleg

• ‘In transit’-metastase is een metastase in een regionale lymfebaan.

• Satelliet is een metastase in de nabijheid van de primaire tumor.

Vooruitzichten

Voordat regionale isolatie-infusie op grote schaal kan worden toegepast is het gewenst de isolatieperfusie en -infusie met elkaar te vergelijken in een gerandomiseerd onderzoek. Men mag verwachten dat de Nederlandse klinieken die nu regionale isolatieperfusie toepassen goed in staat zullen zijn aan een dergelijk onderzoek deel te nemen, gezien de routine die is opgedaan met de perfusietechniek. Het zal echter moeilijk zijn om aan het vereiste aantal patiënten voor een dergelijke gerandomiseerde studie te komen.

De American College of Surgeons Oncology Group (ACSOG) bereidt momenteel een niet-gerandomiseerd multicentrisch klinisch onderzoek voor naar de waarde van regionale isolatie-infusie bij in-transitmetastasering van melanoom. In de Verenigde Staten wordt de isolatieperfusietechniek nauwelijks toegepast, zodat een gerandomiseerd onderzoek daar niet mogelijk is. Ook in het onderzoek van de ACSOG zouden de Nederlandse perfusiecentra goed kunnen participeren.

Als de resultaten van isolatie-infusie in de bovengenoemde studies inderdaad vergelijkbaar blijken te zijn met die welke tot nu zijn gepubliceerd, is het mogelijk dat regionale isolatie-infusie te zijner tijd de regionale isolatieperfusie gaat vervangen als voorkeursbehandeling voor patiënten met lokaal ver voortgeschreden tumorgroei van melanoom of sarcoom van de ledematen.