Samenvatting
Doel
De therapietrouw voor tumornecrosefactor(TNF)-α-blokkers onderzoeken van patiënten met de ziekte van Crohn of reumatoïde artritis (RA).
Opzet
Systematische literatuurstudie.
Methode
We voerden een gestructureerde zoekopdracht uit in PubMed in de periode januari 2001-mei 2011 naar studies die therapietrouw voor de TNF-α-blokkers adalimumab, inflixmab en etanercept van patiënten met de ziekte van Crohn of RA beschreven. Cijfers over therapietrouw en mogelijke voorspellers van therapietrouw werden afgeleid voor alle geïncludeerde studies. Gezien de grote variatie in definities van therapietrouw, hebben wij in onze berekeningen de definities uit de betreffende studies gebruikt.
Resultaten
Er werden 3 studies over de ziekte van Crohn en 3 over RA geïncludeerd, met een totaal aantal patiënten van 8.147 (953 ziekte van Crohn en 7194 RA). De naar groepsgrootte gewogen proportie voor therapietrouw aan TNF-α-blokkers was 70% (95%-BI: 67-73%) voor de ziekte van Crohn en 59% (95%-BI: 58-60%) voor RA. De therapietrouw voor infliximab onder patiënten met de ziekte van Crohn was hoger (72%) dan voor adalimumab (55%), met een relatief risico van 1,61 (95%-BI: 1,27-2,03). Bij patiënten met RA was de therapietrouw voor adalimumab (67%) hoger dan voor infliximab (48%) en etanercept (59%), met een relatief risico van respectievelijk 1,41 (95%-BI: 1,3-1,52) en 1,13 (95%-BI: 1,10-1,18). In vergelijkende studies in RA bleek de therapietrouw aan infliximab hoger dan die aan etanercept en was de therapietrouw van adalimumab het laagst. 3 studies beschreven vrouwelijk geslacht als een consistente factor geassocieerd met een lagere therapietrouw.
Conclusie
Een derde van de patiënten met de ziekte van Crohn en RA blijkt hun therapie met TNF-α-blokkers niet volgens voorschrift te gebruiken. Vrouwelijk geslacht lijkt een negatieve voorspeller van therapietrouw te zijn.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Lage therapietrouw TNFα is niet onderbouwd
Wij delen de conclusie dat therapietrouw in beide ziektebeelden laag is niet.
Allereerst gaan de beschreven RA studies er vanuit dat patiënten met hun arts hebben afgesproken dat zij vanaf start van de therapie de geregistreerde dosering zonder onderbrekingen zullen gaan gebruiken. Dit is in de praktijk natuurlijk niet het geval: regelmatig onderbreken patiënten in overleg met hun arts de behandeling vanwege infecties, operaties of zwangerschap. Voorts wordt steeds vaker een dosering gehanteerd die lager is dan de registratiedosering, omdat is gebleken dat dit even effectief is. Ook als een behandeling wordt gestaakt in overleg met de arts is dat geen verminderde therapietrouw.
Therapietrouw werd in het onderzoek van Li berekend als de totale hoeveelheid afgeleverde medicatie gedurende 12 maanden na aanvang van de behandeling, zonder dat werd onderzocht of de behandeling in overleg met de arts was aangepast. Totale hoeveelheid afgeleverde medicatie meet echter niet alleen therapietrouw maar ook ‘persistence’’. Naast effectiviteit en bijwerkingen speelt in de Verenigde Staten vergoeding van medicatie hierbij een grote rol. De situatie is Nederland is hier niet mee te vergelijken. Opmerkelijk hierbij is ook dat patiënten na het staken van een biological nauwelijks werden geswicht naar een ander biological. Dit is een duidelijke indicatie voor bias in de meetmethode. In elk geval valt op basis van deze analyse niet te concluderen dat therapietrouw voor TNF blokkers laag is. Dit wordt ook erkend in de onderzoeksvraag van de door Singendonk onderzochte RA studies, die niet zozeer de absolute mate van therapietrouw betrof, maar veeleer of er verschillen bestonden tussen de diverse middelen.
In Nederland zijn de beperkte beschikbare gegevens geruststellender. Therapietrouw voor wat betreft ziektemodificerende (DMARD) therapie in de Sint Maartenskliniek heeft laten zien dat 67% van de patiënten therapietrouw is (gemeten met vragenlijsten). Recenter onderzoek uit Enschede laat veel hogere percentages zien voor subcutane TNF blokkers (96%).Tenslotte heeft recent onderzoek met spiegelmetingen in de Sint Maartenskliniek laten zien dat in het serum van álle geïncludeerde 180 TNF blokker gebruikers relevante medicatiespiegels konden worden gemeten (van Herwaarden et al, submitted).
Al met al is de conclusie dat de therapietrouw van RA patiënten voor TNF-blokkers laag is onvoldoende is onderbouwd en mogelijk onjuist. Het verbeteren van therapieontrouw is zeker van belang om de zorg van patiënten met chronische inflammatoire aandoeningen te optimaliseren. Maar dit doel wordt niet bereikt middels artikelen met tendentieuze titel en discussie maar zonder methodologische voldoende onderbouwing.
Alfons den Broeder, reumatoloog-epidemioloog, Maartenskliniek, Nijmegen
Therapietrouw bij TNFa (antwoord auteurs)
Geachte collega,
Zoals bekend bestaat er geen gouden standaard voor het meten van therapietrouw. In het merendeel van de geïncludeerde studies is therapietrouw gemeten m.b.v. de verstrekkingsgegevens van de apotheek. Therapietrouw wordt dan uitgedrukt in de zogenaamde "medication possession ratio" (MPR) of "proportion of days covered" (PDC). De MPR is gedefinieerd als de som van het aantal dagen waarvoor medicatie is verstrekt, gedeeld door het tijdsinterval waarin de medicatie zou moeten worden gebruikt. De PDC wordt op een vergelijkbare manier berekend, maar is gebaseerd op het aantal dagen tussen de eerste medicatieverstrekking gedurende de studieperiode en het eind van de studieperiode. Door deze definitie te hanteren, worden patiënten die vroegtijdig hun medicatie stoppen ook als therapieontrouw beschouwd. Over het algemeen worden patiënten therapieontrouw beschouwd bij een PDC of MPR < 0,8.
Zoals terecht gesteld door collega Alfons den Broeder, kan een PDC of MPR < 0.8 ook verklaard worden doordat een patiënt stopt met het gebruik van een TNF blokker vanwege een zwangerschap of intercurrente infectie. Helaas, is deze klinische informatie in de geïncludeerde studies beperkt voor handen. Daarom geven wij in de discussie aan dat het ‘ware’ percentage patiënten dat als therapieontrouw wordt beschouwd mogelijk overschat is.
Desalniettemin zijn wij de mening toegedaan dat therapietrouw van patiënten met reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekten voor TNF blokkers circa 70% betreft. Dit wordt bevestigd door meerdere systematische literatuurstudies (Jackson CA et al American J Gastroenterol 2010; Lopez A Inflamm Bowel Dis 2013) en een eigen prospectieve studie naar therapietrouw voor TNF blokkers in circa 130 patiënten met inflammatoire darmziekten. In deze studie is therapietrouw gemeten m.b.v. gevalideerde vragenlijsten en verstrekkingsgegevens van de apotheek. Daarnaast hebben we andere stopredenen van TNF blokkers, zoals zwangerschap en intercurrente infecties, uitgesloten.
Kortom, ondanks het feit dat er geen gouden standaard is voor het meten van therapietrouw, is er substantieel wetenschappelijk en empirisch bewijs dat de therapietrouw van patiënten met reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekten voor TNF-blokkers circa 70% betreft. Op dit moment is onduidelijk welke mate van therapietrouw noodzakelijk is voor een optimaal behandelresultaat, uitgedrukt in bijvoorbeeld operaties, ziekenhuisopnames en opvlammingen van de ziekte. Toekomstig onderzoek naar therapietrouw voor TNF blokkers dient zich naar onze mening dan ook te richten op de relatie tussen therapietrouw en bovenstaande therapie-uitkomsten.
Mede namens,
Maartje Singendonk, BSc, student
Herma Fidder, MDL-arts
Met vriendelijke groet,
Mike van der Have, AIOS Interne Geneeskunde, UMC Utrecht