Genetische resistentie tegen cumarinederivaten

In 2006 a case report was published in this journal describing partial acenocoumarol- and phenprocoumon resistance in a 78-year-old man. A mutation in the VKORC1 gene was suggested to be the cause of the observed resistance. We examined the patient and found a new and hitherto unknown mutation in the VKORC1 gene which may well explain the observed resistance. The mutation concerns a polymorphism in exon 2 that predicts the substitution of tryptophan at position 59 of the VKOR protein by arginine, the p.Trp59Arg mutation. Meanwhile, we have detected the same p.Trp59Arg mutation in another patient with coumarin derivative resistance. The fact that this mutation did not occur in 100 individuals who responded well to coumarin derivatives, together with the knowledge that amino acid 59 is conserved among species, renders it likely that p.Trp59Arg was the cause of the partial acenocoumarol- and phenprocoumon resistance observed in these two patients.

Samenvatting

In 2006 werd in dit tijdschrift een casus gepubliceerd van een 78-jarige man met partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie. Als vermoedelijke oorzaak werd een afwijking in het gen voor vitamine K-epoxidereductasecomplex subunit 1 (VKORC1-gen) gesuggereerd. Wij vonden bij deze patiënt een nieuwe, tot nu toe onbekende mutatie in het VKORC1-gen, die waarschijnlijk de oorzaak is van de eerder vastgestelde resistentie. De mutatie betreft een polymorfisme in exon 2, dat de inbouw voorspelt van arginine in plaats van tryptofaan op positie 59 van het VKOR-eiwit (p.Trp59Arg-mutatie). Inmiddels detecteerden we dezelfde mutatie bij een 2e patiënt met cumarinederivatenresistentie. Het feit dat de mutatie niet voorkwam bij 100 controlepersonen met een goede respons op cumarinederivaten en de wetenschap dat aminozuur 59 een evolutionair geconserveerd aminozuur is, maken het waarschijnlijk dat bij deze 2 patiënten het gevonden polymorfisme inderdaad de oorzaak was van de partiële acenocoumarol- en fenprocoumonresistentie.