Herhaalde miskraam blijkt longkanker

Inleiding

Bij jonge vrouwen die na een positieve zwangerschapstest vaginaal bloedverlies hebben, is er meestal sprake van een miskraam. Een bekend en vaak voorkomend probleem bij vrouwen zijn herhaalde miskramen. Als een clinicus de zwangerschappen echter niet kan objectiveren, moet dit aanleiding zijn om aan schijnzwangerschap te denken. Dit kan namelijk een paraneoplastisch verschijnsel zijn, zoals onderstaande ziektegeschiedenis demonstreert.

Ziektegeschiedenis

Patiënte A, een 27-jarige gravida 4, para 1, werd verwezen naar onze polikliniek Verloskunde en Gynaecologie in verband met herhaalde miskramen. Zij was 4 jaar eerder aterm bevallen middels een sectio caesarea na een zwangerschap die gecompliceerd was door pre-eclampsie. Daaropvolgend werd eenmalig echoscopisch een niet-vitale graviditeit vastgesteld waarvoor patiënte curettage onderging bij 6 weken amenorroeduur. Er volgden 2 door patiënte zelf vastgestelde biochemische miskramen bij 4 en 5 weken amenorroeduur; er was geen echoscopisch onderzoek verricht. De verdere gynaecologische anamnese en tractusanamnese leverde geen bijzonderheden op. Patiënte zei een regelmatige menstruatiecyclus van 27-28 dagen te hebben. Tot 11 jaar geleden had zij gerookt (

De gynaecoloog zette vervolgonderzoek in, in de vorm van karyotypering van patiënte en van haar man, semenanalyse en laboratoriumonderzoek (niet-nuchter glucose, schildklierfunctie en trombofilie-onderzoek). Alle resultaten waren niet-afwijkend. De kans op een spontane, doorgaande zwangerschap werd geschat op 80%.1 De gynaecoloog besloot een expectatief beleid te voeren. Tijdens poliklinische follow-up volgden nog 3 biochemische miskramen bij 5 weken amenorroeduur. Bij transvaginale echoscopie werd telkens een leeg cavum uteri en niet-afwijkende adnexa gezien; de totale hCG-waarden bedroegen respectievelijk 38, 45 en 59 U/l (referentiewaarde:

Vervolgens adviseerde de gynaecoloog om seriële hCG-metingen te verrichten tijdens gebruik van orale anticonceptiva. Hierbij werden waarden gevonden die varieerden van 59-86 U/l. Bij hysteroscopie werd een niet-afwijkend cavum uteri gezien. Biopten lieten geen deciduale veranderingen of aanwezigheid van trofoblastweefsel zien. In verband met de verdenking op ectopische hCG-productie vroeg de gynaecoloog een röntgenfoto van de thorax en een CT-scan van het abdomen aan. Hierop werden geen afwijkingen gezien. De gynaecoloog stelde een methotrexaatbehandeling voor die patiënte afwees.

Afwijking op CT-thorax

Na intercollegiaal overleg met de behandelend gynaecoloog, radioloog, nucleair geneeskundige, longarts en de gynaecoloog van het nabijgelegen universitaire centrum werd besloten een CT-scan van de thorax te verrichten. Hierop werd een afwijking gezien in de middenkwab van de rechter long. De radioloog vond deze afwijking het meest passen bij een infectie. Omdat de hCG-waarde verhoogd bleef (86 U/l) werd een PET-CT-scan verricht (figuur 1). Hierop werd een multiloculaire, dunwandige afwijking gezien in de rechter middenkwab van 2,6 bij 2,7 cm, met abnormale ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG)-opname. De longarts verrichtte een bronchoscopie met lavage en ‘brush’. Macroscopisch werden geen afwijkingen gezien en ook het pathologisch onderzoek gaf geen aanwijzingen voor een maligniteit. Omdat we desondanks een primaire pulmonale maligniteit vermoedden, werd overgegaan tot een operatie. In de vriescoupe gemaakt tijdens de ingreep was een niet-kleincellig longcarcinoom zichtbaar waarna de cardio-thoracaal chirurg een resectie van de middenkwab rechts met complete mediastinale lymfeklierresectie verrichtte. Het postoperatieve herstel verliep ongecompliceerd. De totale hCG-waarde 12 dagen na de operatie bedroeg 1 U/l.

Histopathologisch onderzoek van de lobectomie toonde een atypische epitheliale proliferatie met soms wat schilferende, kenmerken. Immuunhistochemisch onderzoek toonde P63-positiviteit en TTF1-negativiteit, passend bij de diagnose ‘plaveiselcelcarcinoom’. Verder was er expressie van hCG in het cytoplasma van de tumorcellen (figuur 2). Bij moleculair biologisch onderzoek werden geen mutaties gevonden.

Alsnog zwanger

Patiënte werd 3 maanden postoperatief spontaan zwanger. Bij een zwangerschapsduur van 6 2/7 week zag de gynaecoloog een intacte, intra-uteriene eenlinggraviditeit bij transvaginaal echo-onderzoek. De totale hCG-waarde bedroeg 3916 U/l. Patiënte beviel na een ongecompliceerde zwangerschap aterm van een gezonde dochter. 6 weken post partum was de totale hCG-waarde 1 U/l. Tot op heden is patiënte ziektevrij.

Beschouwing

De beschreven ziektegeschiedenis toont een patiënte met verhoogde hCG-waarden, die ten onrechte geduid zijn als passend bij zwangerschappen die herhaald eindigden in een miskraam. Patiënte gaf aan altijd een strikt regelmatige cyclus te hebben van 28 dagen. Dit heeft de gynaecoloog op een dwaalspoor gezet, want in feite was haar cyclus onregelmatig en duurde deze ruim 5 weken. Daarnaast werd gezien de leeftijd van patiënte en haar blanco voorgeschiedenis voornamelijk uitgegaan van hCG-productie op basis van trofoblastweefsel. De mogelijkheid van niet-trofoblastgerelateerde hCG-productie is pas laat overwogen. Uiteindelijk werd een primair, niet-kleincellig longcarcinoom geconstateerd. Van dit type longcarcinoom is bekend dat het hCG kan produceren waardoor schijnzwangerschap als paraneoplastisch verschijnsel ontstaat.

Het opvallendst in de beschreven casus is de vertraging in het stellen van de diagnose, het aanvankelijk verkeerd instellen van de therapie en daarmee ook de vertraging in het behandelen van de onderliggende maligniteit met alle gevolgen voor de prognose van dien. Een nauwkeurige cyclusanamnese is een belangrijke voorwaarde voor het opsporen van de juiste diagnose. Vaginaal bloedverlies na een positieve zwangerschapstest kan namelijk nog steeds een normale menstruatie zijn, zoals bij onze patiënte het geval bleek.

hCG-productie

Humaan choriongonadotrofine wordt meestal geproduceerd door de syncytiotrofoblast in de placenta. Het is daarnaast algemeen bekend dat hCG geproduceerd kan worden door non-trofoblasttumoren. Wellicht minder bekend is dat ook carcinomen van het maag-darmkanaal, de urinewegen, de borst, de long, de cervix, het corpus uteri, het hoofd-halsgebied, en het multipel myeloom hCG kunnen produceren.2 Deze productie kan bij vrouwen in de fertiele levensfase leiden tot een schijnzwangerschap. Van dit zeldzame paraneoplastische verschijnsel worden in de literatuur maar enkele beschrijvingen gevonden (tabel 1).

Als bij verhoogde hCG-waarden geen zwangerschap kan worden vastgesteld, is het belangrijk om te denken aan mogelijke andere oorzaken van de verhoogde hCG-productie Dit zijn (a) een vals-positieve hCG-waarde (42%); (b) een productie van hCG door de hypofyse (10%); (c) exogene toediening van hCG; (d) trofoblastziekte (41%); en (e) niet-trofoblastgerelateerde neoplasmata (7,6%).8 In de patiëntengroep in de reproductieve levensjaren is een zwangerschap of trofoblastziekte nog altijd de meest waarschijnlijke diagnose. Niet-trofoblastgerelateerde maligniteiten – met name primaire longcarcinomen – komen echter steeds vaker voor in deze groep patiënten.9

Conclusie

Aangezien niet-trofoblastgerelateerde tumoren steeds vaker voorkomen bij vrouwen in de reproductieve levensfase is het zinvol om een bredere differentiaaldiagnose te hanteren bij vrouwen met verhoogde hCG-serumwaarden, amenorroe of dysfunctioneel vaginaal bloedverlies. De diagnose kan variëren van benigne ‘aandoeningen’ zoals een normale zwangerschap of een miskraam tot aan maligne processen van trofoblastaire of niet-trofoblastaire origine. Van groot belang is dan ook invasieve behandelingen te vermijden totdat de origine van de hCG-verhoging voldoende is vastgesteld. De clinicus kan een maligniteit onder andere op het spoor komen door seriële hCG-metingen te verrichten als een graviditeit niet echografisch vast is te stellen. Hiermee wordt diagnostisch ‘delay’ voorkomen en de kans op curatie van een eventuele maligniteit vergroot.

Leerpunten

• De meest voor de hand liggende oorzaken van een verhoogde hCG-productie bij vrouwen in de reproductieve levensfase zijn zwangerschap of trofoblastziekte; daarnaast kunnen ook niet-trofoblastgerelateerde tumoren hCG produceren.

• De origine van de hCG-verhoging moet voldoende duidelijk zijn voordat een behandeling wordt ingesteld.

• Bij herhaalde miskraam blijkt een goede cyclusanamnese zinvol.

• Seriële hCG-bepaling totdat de waarden niet-afwijkend meer zijn, is aan te raden bij vrouwen met herhaalde biochemische miskramen.