Submucosale presentatie van de ziekte van Whipple

Dames en Heren,

De ziekte van Whipple is een ernstige infectieziekte die artralgieën, darmklachten en systemische klachten kan geven, en die onbehandeld zelfs tot de dood kan leiden. De diagnose wordt veelal gesteld door het aantonen van de bacterie Tropheryma whipplei in een dunnedarmbiopt. Bij histologisch onderzoek vertoont de mucosa van de dunne darm een ophoping van macrofagen (histiocyten) met de intracellulair gelegen bacterie. In sommige biopten zijn de macrofagen alleen, of vooral, aanwezig in de submucosa en kunnen zij bij standaard onderzoek gemist worden. Hierdoor kan vertraging in de diagnostiek ontstaan.

Patiënt A, een 73-jarige man, die al 16 jaar seronegatieve reumatoïde artritis had, werd verwezen door de huisarts naar de polikliniek Maag-, Darm- en Leverziekten, in verband met een aantal maanden bestaande pijn in de onderbuik en gewichtsverlies. Laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde CRP-waarde. Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan diverticulitis of een gastro-intestinale maligniteit. Een CT-scan van het abdomen liet een minimale wandverdikking van het sigmoïd zien en bij coloscopie zagen wij slechts enkele divertikels zonder aanwijzingen voor diverticulitis. De buikpijn, het gewichtsverlies en de verhoogde ontstekingsparameters in het bloed bleven echter bestaan.

Wij verrichtten aanvullende diagnostiek naar een onderliggende infectie, maligniteit, ischemie of vasculitis. Histologisch onderzoek van dunnedarmbiopten, een MRI en een MR-angiografie van de dunne darm en een PET-scan leverden geen verklaring op voor de klachten. Ook de uitslagen van de bloedkweken, de virale serologie en het onderzoek op auto-immuunantistoffen waren negatief. Patiënt werd enkele keren onwel; cardiale en neurologische oorzaken werden daarbij uitgesloten op basis van lichamelijk onderzoek, thoraxfoto, ecg, echocardiografie, 24-uursbloeddrukmeting en serologisch onderzoek. Gezien het ontbreken van verdere aanknopingspunten, werd de verhoogde CRP-waarde toegeschreven aan de reumatoïde artritis en werd de patiënt nadien poliklinisch vervolgd.

Omdat patiënt gewicht bleef verliezen, herhaalden wij na 7 maanden de CT-scan van het abdomen. Deze toonde ditmaal vergrote mesenteriale lymfeklieren. Histologisch onderzoek van een laparoscopisch verwijderde lymfeklier liet echter alleen reactieve veranderingen zien. Wegens persisterende gewrichtsklachten verrichtte de reumatoloog opnieuw serologisch onderzoek, deze keer met een hoge verdenking op de ziekte van Whipple. Dit resulteerde in een verhoogde T. whipplei-antistoftiter en uitbreiding van het histologisch onderzoek van de al verwijderde lymfeklier. Met een ‘periodic-acid-Schiff’ (PAS)-kleuring en PCR-onderzoek kon de aanwezigheid van T. whipplei worden aangetoond. Een PAS-kleuring van nieuwe dunnedarmbiopten bevestigde de diagnose. De patholoog zag echter uitsluitend submucosale aanwezigheid van T. whipplei. Ook in de eerdere dunnedarmbiopten was de bacterie na een PAS-kleuring aantoonbaar.

De patiënt werd 2 weken intraveneus behandeld met ceftriaxon, gevolgd door co-trimoxazol oraal gedurende 1 jaar. De uitslag van het PCR-onderzoek van de dunnedarmbiopten die na antibiotische behandeling waren afgenomen, was negatief. De patiënt herstelde geleidelijk van zijn klachten en zijn lichaamsgewicht normaliseerde. Ook zijn reumatologische klachten verbeterden; deze verdwenen uiteindelijk geheel.

Patiënt B, een 80-jarige man, met in de voorgeschiedenis diabetes mellitus type 2 en polymyalgia rheumatica, zagen wij op de polikliniek Maag-, Darm- en Leverziekten in verband met anemie, een verhoogde bezinking, buikpijn links in de onderbuik en gewichtsverlies. Hij gebruikte onder andere een NSAID en een protonpompremmer. Differentaaldiagnostisch dachten wij aan een maligniteit van de tractus digestivus, vasculitis of darmischemie. Bij gastroscopie zagen wij echter een ulcus in het pyloruskanaal. Histologisch onderzoek van dit ulcus en van biopten van de dunne darm toonden geen afwijkingen; er waren met name geen aanwijzingen voor coeliakie of de ziekte van Whipple. Patiënt werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde. De diagnostiek werd uitgebreid met een CT-scan van de thorax en het abdomen, een MRI en een MRA van de dunne darm en een coloscopie. Bij geen van deze onderzoeken werden afwijkingen gevonden.

Vanwege de persisterende anemie en de verhoogde bezinking dachten wij aan een vasculitis – de uitslag van het serologisch onderzoek was hiervoor echter negatief – of aan een opvlamming van de polymyalgia rheumatica. Patiënt werd daarom behandeld met prednison en de dosering van de protonpompremmer werd verhoogd. Hierop verbeterde het klinisch beeld van patiënt en namen zijn klachten af. Een gastroscopie ter controle toonde enige verbetering, maar liet nog steeds een ulcererend pyloruskanaal zien.

Enkele weken na ontslag werd patiënt opnieuw opgenomen in verband met duizeligheid en onwelwording. Hij had een diepe veneuze trombose, maar een longembolie werd uitgesloten. Tevens werd bij patiënt atriumfibrilleren geconstateerd. Neurologisch onderzoek was niet afwijkend.

Bij een poliklinisch controlebezoek werd wegens toenemende gewrichtsklachten en verdenking op de ziekte van Whipple serologisch onderzoek verricht; de T. whipplei-antistoftiter was verhoogd en de aanwezigheid van de bacterie werd bevestigd middels PCR-onderzoek van het serum. Bij revisie van het histologisch onderzoek van de eerdere dunnedarmbiopten werd met een PAS-kleuring de submucosale aanwezigheid van T. whipplei aangetoond. In verband met de neurologische klachten van patiënt werd ook PCR-onderzoek van de liquor cerebrospinalis verricht; ook hierbij was de uitslag positief voor T. whipplei. Patiënt werd vervolgens intraveneus behandeld met ceftriaxon, gevolgd door co-trimoxazol gedurende 1 jaar. Bij herhaling van de gastroscopie waren de ulceraties verdwenen. Patiënt herstelde geleidelijk en zijn klachten van polymyalgia rheumatica verminderden aanzienlijk.

Beschouwing

De ziekte van Whipple is een systemische infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie T. whipplei. De ziekte komt met name voor bij blanke mannen van middelbare leeftijd.1,2 De incidentie is niet precies bekend, maar wereldwijd wordt deze geschat op minder dan 1 per 1.000.000 personen per jaar.1 In het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) is in de periode 2005-2010 van 53 patiënten weefselmateriaal geregistreerd met de diagnose ‘ziekte van Whipple’. Op basis hiervan is de geschatte incidentie in Nederland ongeveer 0,5 per 1.000.000 personen per jaar. Deze getallen worden ondersteund door gegevens van de afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie van het VUmc, een centrum dat zich veel bezighoudt met de diagnostiek naar de ziekte van Whipple. In de periode 2009-2011 stelden zij bij 27 patiënten de diagnose vast middels PCR.

T. whipplei werd voor het eerst beschreven aan het begin van de 20e eeuw en behoort tot de grampositieve bacteriën. Het betreft een intracellulair micro-organisme dat in het cytoplasma van macrofagen aangetroffen kan worden. Pas sinds eind jaren 90 is het mogelijk om de bacterie te kweken, waardoor uitgebreider onderzoek kan worden verricht. In 2003 werd de sequentie van het complete genoom gepubliceerd.3 T. whipplei kan worden aangetroffen in rioolwater en vermoedelijk ook in bodem en oppervlaktewater. Vooralsnog bestaat er veel onduidelijkheid over de bron en transmissieroute.4

De bacterie is met PCR-onderzoek aangetoond in speeksel, darmbiopten en fecaal materiaal van gezonde mensen (‘dragers’). De prevalentie van het dragerschap hiervan is echter onzeker; de cijfers lopen, afhankelijk van de studieopzet en de onderzoekspopulatie, uiteen van 0,6-25%.4,5 Bij een groot deel van de mensen die drager zijn van de bacterie zijn ook specifieke antilichamen tegen T. whipplei in het serum aantoonbaar.6 Klaarblijkelijk ontwikkelen lang niet alle personen die blootgesteld zijn aan of gekoloniseerd zijn door T. whipplei ook de ziekte van Whipple. De gedachte is dat de gevoeligheid voor het ontwikkelen van de ziekte samenhangt met een specifieke afwijking in de immuunrespons tegen dit micro-organisme.7

De ziekte kenmerkt zich vooral door maag-darmklachten, zoals diarree en buikpijn, waarbij malabsorptie en gewichtsverlies op de voorgrond staan. Veelal gaan deze verschijnselen gepaard met gewrichtsklachten en lymfadenopathie.8 Bij een kleiner aantal van de patiënten staan juist neurologische klachten centraal, zoals cognitieve en motorische stoornissen.9

Vaak duurt het lang voordat de diagnose gesteld kan worden, omdat de arts niet aan de ziekte van Whipple denkt als mogelijke verklaring van de ziekteverschijnselen. Gezien de buikklachten wordt vaak wel endoscopisch onderzoek verricht, maar lang niet altijd worden er ook biopten van de dunne darm genomen.

Bij een hoge klinische verdenking op de ziekte van Whipple zal de arts gericht biopten moeten nemen van het duodenum of het proximale jejunum.1,2 Deze vertonen bij histologisch onderzoek typische afwijkingen. De diagnose ‘ziekte van Whipple’ kan worden gesteld door het aantonen van een ophoping van T. whipplei in het cytoplasma van macrofagen. Bij de klassieke (mucosale) presentatievorm zijn de macrofagen in grote hoeveelheden in de mucosa aanwezig en zelfs zonder aanvullende histologische kleuringen, goed herkenbaar. Middels een PAS-kleuring kunnen de intracytoplasmatische bacteriën beter zichtbaar worden gemaakt. Micro-organismen die ook aankleuren bij de PAS-kleuring, zoals Mycobacterium avium intracellulare, moeten worden uitgesloten. De diagnose kan bevestigd worden door PCR-onderzoek dat gericht is op specifieke DNA-sequenties van de bacterie.10

Zowel de sensitiviteit en de specificiteit, als de positief en negatief voorspellende waarde van het PCR-onderzoek zijn moeilijk te bepalen door de lage incidentie van de ziekte. In een onderzoek uit 2008 wordt een sensitiviteit genoemd van 72,6%, een specificiteit van 99,7%, een positief voorspellende waarde van 97,6% en een negatief voorspellende waarde van 96,9%.5 Het bepalen van een T. whipplei-antistoftiter is weinig specifiek, omdat een positieve uitslag ook kan berusten op dragerschap van de bacterie. Bij onze patiënten heeft dit echter mede geleid naar de juiste diagnose.

Aangezien de diagnosestelling grotendeels afhangt van het aantonen van de bacterie bij histologisch onderzoek, is herkenning door de patholoog essentieel. De klassieke vorm is makkelijk te herkennen en deze zal niet snel over het hoofd worden gezien. De variant met, vrijwel uitsluitend submucosale aanwezigheid van de bacterie, is echter relatief onbekend; volgens de literatuur wordt deze vorm bij een minderheid van de patiënten aangetroffen.11,12 Bij histologisch onderzoek kunnen de macrofagen in geringe aantallen aanwezig zijn en tonen de biopten met een standaard hematoxyline-eosine (HE)-kleuring vrijwel geen afwijkingen (figuur 1). Hierdoor kan de diagnose gemakkelijk worden gemist. Een PAS-kleuring van deze biopten zal de macrofagen in de submucosa wel zichtbaar maken (figuur 2).

Het is gezien de subtiele afwijkingen niet ondenkbaar dat de submucosale variant regelmatig wordt gemist en daardoor mogelijk vaker voorkomt dan nu wordt aangenomen. Deze gedachte wordt gesteund door de ervaringen in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, waar 3 patiënten in de laatste 3 jaar werden gediagnosticeerd met een submucosale vorm van de ziekte van Whipple. Sinds kort worden in dit ziekenhuis alle duodenumbiopten standaard met een PAS-kleuring onderzocht, waarbij speciale aandacht uitgaat naar de submucosa.

Het verdwijnen van de gewrichtsklachten bij patiënt A en de afname van de klachten van polymyalgia rheumatica bij patiënt B doen sterk vermoeden dat ook deze veroorzaakt werden door T. whipplei. De ziekte van Whipple kan zich presenteren met alleen gewrichtsklachten, maar vaker zal dit in combinatie zijn met maag-darmklachten. Ook de neurologische klachten van patiënt B kunnen waarschijnlijk verklaard worden door de aanwezigheid van T. whipplei in het centraal zenuwstelsel.

Dames en Heren, de ziekte van Whipple is een ernstige infectieziekte die bij standaard histologisch onderzoek gemakkelijk gemist kan worden als de verwekker zich overwegend in de submucosa van de dunne darm bevindt. Laagdrempelig uitvoeren van een PAS-kleuring – eventueel aangevuld met PCR-onderzoek – leidt bij veel patiënten tot de diagnose.

Leerpunten

• Patiënten met de ziekte van Whipple presenteren zich veelal met maag-darmklachten; daarnaast kunnen zij ook gewrichtsklachten en neurologische klachten ontwikkelen.

• Een niet-afwijkende dunnedarmmucosa bij histologisch onderzoek sluit de aanwezigheid van T. whipplei niet uit. De patholoog zal gericht naar eventuele submucosale aanwezigheid van de bacterie moeten kijken middels een aanvullende ‘periodic-acid-Schiff’ (PAS)-kleuring.

• Het bepalen van een T. whipplei-antistoftiter kan, ondanks de lage specificiteit, mogelijk wel van waarde zijn wanneer er een hoge verdenking bestaat op de ziekte van Whipple.