Schildklierdiagnostiek bij dyslipidemie

Dames en Heren,

De oorzaak van een dyslipidemie is meestal gelegen in een ongezonde voeding en leefstijl of in een erfelijke afwijking van het lipidenmetabolisme. Bij sommige patiënten echter blijkt een traag werkende schildklier ten grondslag te liggen aan een verstoring van de cholesterolhuishouding.1 Ofschoon het verband tussen het schildklierhormoon en de vetstofwisseling bekend is, wordt in de klinische praktijk de schildklierfunctie nog lang niet in alle gevallen routinematig gecontroleerd bij patiënten die zich presenteren met een dyslipidemie. Na een poging tot verlaging van cholesterolwaarden door middel van aangepaste voeding en beweging, krijgen veel patiënten direct een cholesterolsyntheseremmer voorgeschreven vanwege een bewezen gunstig effect op het risico op hart-en vaatziekten.2

In deze klinische les beschrijven wij 2 patiënten met een secundaire dyslipidemie op basis van een hypothyreoïdie, bij wie de afwijkingen in de cholesterolhuishouding na substitutie van het schildklierhormoon verdwenen. Deze casussen illustreren het belang van het bepalen van de schildklierfunctie bij de diagnostiek van dyslipidemie in zowel de eerste als de tweede lijn.

Patiënt A, een 50-jarige vrouw, werd door de huisarts verwezen naar de afdeling Vasculaire geneeskunde in verband met een hypercholesterolemie bij een onvoldoende gereguleerde hypertensie. Zij werd sinds een half jaar behandeld met hydrochloorthiazide 25 mg 1 dd. De voorgeschiedenis vermeldde een carpaletunnelsyndroom aan beide polsen. Patiënte gaf aan klachten te hebben van dikke enkels en vermoeidheid. Haar gewicht was in 4 maanden toegenomen met 7 kg. Ze had geen cardiale klachten. De familieanamnese was positief voor hart- en vaatziekten; haar vader kreeg een herseninfarct op 60-jarige leeftijd, haar broer een myocardinfarct op 45-jarige leeftijd. Patiënte had 20 pakjaren gerookt en was sinds 1 jaar gestopt. Ze dronk geen alcohol. Ze deed niet aan sport.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een adipeuze vrouw met een gewicht van 76 kg bij een lengte van 1,53 meter. De bloeddruk bedroeg 144/74 mmHg bij een polsfrequentie van 72/min regulair equaal. Overig onderzoek toonde geen afwijkingen, met name geen stigmata passend bij een primaire vetstofwisselingsstoornis, zoals arcus lipoides van de cornea of peesxanthomen. De schildklier was niet vergroot.

Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): totaal cholesterol: 8,27 mmol/l (4,24-7,31); hdl-cholesterol: 1,34 mmol/l (0,96-2,37); triglyceriden: 1,22 mmol/l (0,58-2,45); ldl-cholesterol: 6,38 mmol/l (2,29-5,23); thyroïdstimulerend hormoon (TSH): 46,7 mE/l (0,5-5,0); vrij voorkomend thyroxine (FT₄): 3,6 pmol/l (10-23); en thyreoïdperoxidase-antistoffen (anti-TPO): > 3000 kU/l (

Patiënte kwam 2 maanden later naar de polikliniek voor een controlebezoek. Zij gaf aan zich veel beter te voelen. Haar gewicht was gedaald van 76 naar 70 kg. De bloeddruk was 130/75 mmHg bij een polsfrequentie van 70/min. De uitslagen van laboratoriumonderzoek waren als volgt: FT₄: 19 pmol/l; TSH: 0,05 mE/l; totaal cholesterol: 6,43 mmol/l; hdl-cholesterol: 1,34 mmol/l; ldl-cholesterol: 4,31 mmol/l (deze waarde ligt op de 80e percentiel); triglyceriden: 1,74 mmol/l. De behandeling met levothyroxine werd teruggebracht naar 75 µg 1 dd. Patiënte werd voor verdere behandeling en controle terugverwezen naar de huisarts.

Patiënt B was een 49-jarige Hindoestaans-Surinaamse man, verwezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde in verband met sinds 3 maanden bestaande klachten van kortademigheid en nierfunctiestoornissen. Patiënt gaf aan bij minimale inspanning vermoeid en kortademig te worden. De spieren in het gehele lichaam voelden alsof hij de dag ervoor flink gesport had. De voorgeschiedenis vermeldde meerdere operaties aan het linker oor wegens een cholesteatoom en sindsdien blijvende duizeligheidsklachten. In verband met deze klachten gebruikte hij betahistine 20 mg 3 dd. Patiënt rookte 2 sigaretten per dag en gebruikte 3 eenheden alcohol per week. De familieanamnese was positief voor diabetes mellitus, hart- en vaatziekten en hypercholesterolemie.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een licht dyspnoïsche man met een gewicht van 79 kg bij een lengte van 1,75 m. De bloeddruk bedroeg 160/90 mmHg bij een polsfrequentie van 78/min regulair equaal. In beide ogen zagen wij een smalle arcus lipoides. Verder werden bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen gevonden. De conclusie van het longfunctieonderzoek luidde: normale spirometrische waarden, licht gestoorde CO-diffusie bij verlaagd alveolair volume, en een licht gestoorde inspiratiecurve.

Differentiaal-diagnostisch werd gedacht aan een vasculitis, waarop een CT-scan van de longen werd gemaakt om interstitiële afwijkingen uit te sluiten en uitgebreid immunoserologisch onderzoek werd verricht. Hierbij werden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden: TSH: 77 mE/L (0,5-5,0); FT₄: 4,6 pmol/L (10-23); anti-TPO: 280 kU/l (

Patiënt kreeg substitutietherapie in de vorm van levothyroxine. 7 maanden na aanvang van deze behandeling waren de klachten van kortademigheid en myalgie verdwenen. Het bloedonderzoek werd herhaald, met de volgende uitslagen: TSH: 1,5 mE/l; FT₄: 14,6 pmol/l; totaal cholesterol 5,2: mmol/l; hdl-cholesterol: 1,0 mmol/l; ldl-cholesterol: 3,5 mmol/l; triglyceriden: 1,6 mmol/l; creatinine: 99 μmol/l; CK: 192 U/l.

Beschouwing

Onze patiënten hadden een dyslipidemie secundair aan een hypothyreoïdie die volledig reversibel bleek door substitutie van schildklierhormoon. De casussen illustreren daarnaast de verscheidenheid aan algemene klachten en verschijnselen waarmee een patiënt met een hypothyreoïdie zich kan presenteren. Door die verscheidenheid wordt de diagnose ‘hypothyreoïdie’ vaak niet direct overwogen.

Schildklierhormoon en dyslipidemie

Dyslipidemie is de verzamelnaam voor uiteenlopende stoornissen in de vetstofwisseling. Verhoogde concentraties in het bloed van totaal cholesterol, ldl-cholesterol en triglyceriden, en een verlaagde hdl-cholesterolconcentratie houden verband met het ontstaan en de progressie van atherosclerose.1 Daarmee vormt dyslipidemie een belangrijke risicofactor voor het krijgen van hart- en vaatziekten. Dyslipidemie wordt meestal veroorzaakt door een combinatie van factoren als overgewicht, insulineresistentie, ongezonde voeding en erfelijke factoren. Ook minder vaak voorkomende oorzaken kunnen leiden tot een secundaire disbalans in de cholesterolhuishouding.1 Een overzicht hiervan met de laboratoriumdiagnostiek die hierbij vereist is, staat beschreven in tabel 1.

Het verband tussen het schildklierhormoon en het lipidenspectrum werd al 70 jaar geleden beschreven.3 Ook in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde werd al in september 1928 voor het eerst geschreven over de relatie tussen ‘de schildklier en de stofwisseling der vetten’.4 Inmiddels weten we dat het schildklierhormoon een sleutelrol speelt bij de regulatie van het metabolisme, met de stofwisseling van lipiden in het bijzonder. Bij patiënten met een hyperthyreoïdie, bijvoorbeeld bij de ziekte van Graves, worden verlaagde cholesterolwaarden gevonden in het bloed. Aan de andere kant kan een tekort aan schildklierhormoon leiden tot een dyslipidemie die gepaard gaat met endotheeldisfunctie, diastolische hypertensie en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (tabel 2).5

Epidemiologie

De TSH-concentratie is verhoogd bij ongeveer 12-13% van de patiënten met hypercholesterolemie, terwijl dit bij 2,2% van de algemene bevolking het geval is.5 Uit een studie van de Mayo Clinics bij 268 patiënten met klinische hypothyreoïdie bleek dat maar liefst 91,4% van deze patiënten een dyslipidemie had; bij 56% ging het om een hypercholesterolemie, bij 34% om een gecombineerde hypercholesterolemie en bij slechts 1,5% om een geïsoleerde hypertriglyceridemie.6 Bij patiënten met een subklinische hypothyreoïdie – waarbij de TSH-concentratie toegenomen is terwijl de FT₄-concentratie binnen de referentiewaarden ligt – is gebleken dat een dyslipidemie alleen wordt gevonden indien de TSH-concentratie hoger is dan 10 mE/l.12

Pathofysiologie

Bij hypothyreoïdie is de serumconcentratie totaal cholesterol verhoogd, veroorzaakt door een toename van de concentratie ldl-cholesterol. Dit is het gevolg van een afname van het aantal ldl-receptoren op de levercellen, waardoor de verwijdering van ldl-partikels uit de circulatie afneemt.5,7,8 Ook het proces van oxidatie van de ldl-partikels is bij patiënten met hypothyreoïdie toegenomen, waardoor deze partikels in sterkere mate atherogeen zijn.7,8 Verder komt bij 20% van de patiënten met een klinische hypothyreoïdie ook hypertensie voor. De co-existentie van hypertensie en een lipidenstoornis zouden bij deze patiënten het proces van atherosclerose verder kunnen versnellen.5 Hoewel in sommige studies een verhoogde concentratie triglyceriden en hdl-cholesterol werd gevonden, wordt dit niet bevestigd in andere studies. Het verhoging van ldl-cholesterol is specifieker voor hypothyreoïdie.

Cardiovasculaire ziekten

Onderzoek heeft aangetoond dat er zowel bij klinische als bij subklinische hypothyreoïdie een verhoogd risico bestaat op cardiovasculaire ziekten.9,10 Behandeling met levothyroxine van patiënten met een TSH-concentratie ≥ 10 mE/l zou, volgens observationele studies, leiden tot 8% afname van de serumcholesterolconcentratie. Daarmee zou coronaire hartziekte theoretisch voorkomen kunnen worden bij 1 op de 95-200 patiënten, als zij 5 jaar behandeld worden.11

Uit onderzoek is echter ook gebleken dat men, met name in de beginfase van de substitutietherapie, bedacht moet zijn op een hogere incidentie van cardiovasculaire aandoeningen.12 De oorzaak hiervan is nog niet geheel duidelijk, maar mogelijk speelt overbehandeling bij het starten van de therapie hier een rol in.13 Het schildklierhormoon zorgt tenslotte voor een versterkte contractiliteit van het hart en stimuleert de cardiac output. Daarnaast treedt er een stijging op van stollingsfactoren, zoals factor VIII en von-willebrandfactor, wat kan leiden tot hypercoagulabiliteit.14

De positieve effecten van het schildklierhormoon op onder meer de stofwisselingssnelheid en het lipidenspectrum zouden theoretisch een behandeling bieden voor patiënten met overgewicht en de daarbij veel voorkomende afwijkingen zoals dyslipidemie. Tot nu toe wegen de metabole voordelen echter niet op tegen de negatieve, thyreotoxische effecten van behandeling met levothyroxine bij euthyreote patiënten, waaronder boezemfibrilleren en een versnelde botstofwisseling. Momenteel wordt onderzoek gedaan met selectief in de lever werkzame analogen van het schildklierhormoon die alleen de ldl-receptoren in de lever stimuleren tot het wegvangen van cholesterol uit de circulatie, zonder de negatieve systemische effecten. Deze middelen lijken veelbelovende resultaten te geven voor de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren zoals overgewicht, insulineresistentie, leververvetting en dyslipidemie.13

Symptomatologie

Terug naar de klinische praktijk: waarom worden toch zoveel patiënten met hypothyreoïdie over het hoofd gezien bij een bepaling van het lipidenprofiel? Mogelijk is een belangrijke reden dat het fenotype van patiënten met een hypothyreoïdie veel lijkt op dat van een ‘doorsnee’ patiënt met een hoog risico op hart en vaatziekten; in beide groepen komen obesitas en hypertensie veel voor. Daarnaast kan een tekort aan schildklierhormoon leiden tot een verminderde gevoeligheid voor insuline. Hierdoor komt diabetes mellitus type 2 vaker voor bij patiënten met hypothyreoïdie.8 Behandeling met metformine verlaagt de TSH-concentratie. Die keert pas terug tot gebruikelijke waarden 3 maanden nadat de patiënt met de metformine gestopt is. Zodoende kan metforminebehandeling een hypothyreoïdie maskeren. Het is raadzaam om bij patiënten die worden behandeld met zowel metformine als levothyroxine, de TSH- en de FT₄ waarden te volgen.15

Hoewel patiënten A en B zich bij de huisarts presenteerden met een verschillend klachtenpatroon, was er achteraf bezien sprake van een scala aan signalen en symptomen die passen bij een hypothyreoïdie. Zo werd patiënte A 3 maanden voor het bezoek aan de polikliniek Vasculaire geneeskunde behandeld voor een carpale-tunnelsyndroom beiderzijds. Samen met de klachten van vermoeidheid had dit gezien kunnen worden als symptomen van een hypothyreoïdie. Ook patiënt B had klachten passend bij hypothyreoïdie (dyspneu d’effort, spierpijn of -zwakte, vermoeidheid). Als zijn schildklierfunctie eerder bepaald was, had de CT-scan achterwege gelaten kunnen worden. Hypothyreoïdie wordt ook in verband gebracht met reversibele acute nierfunctiestoornissen zoals bij patiënt B optraden. Zoals in de meeste gevallen waren het geringe afwijkingen die binnen enkele weken na het starten van de substitutietherapie herstelden. Bij sommige patiënten kan de schade aan de nieren groter zijn, zeker in combinatie met een toegenomen spierafbraak zoals zichtbaar in de CK-waarden bij patiënt B.16

Hypothyreoïdie en statinebehandeling

Bij patiënten met hypothyreoïdie is de activiteit van het enzym 3-hydroxymethylglutaryl-co-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase) verminderd. Dit is het snelheidsbepalende enzym van de cholesterolsynthese. Statinen – in feite HMG-CoA-reductaseremmers – zijn daarom minder effectief. Daarnaast is het gebruik van statinen in patiënten met een hypothyreoïdie niet ongevaarlijk. Hypothyreoïdie kan op zichzelf een oorzaak zijn van spontane rhabdomyolyse en nierfalen, zoals bij patiënt B, maar daarnaast verhoogt het de gevoeligheid voor een statinegeïnduceerde myopathie met soms dramatische gevolgen.17

Dames en Heren, een tekort aan schildklierhormoon kan een secundaire dyslipidemie veroorzaken en dient altijd gecorrigeerd te worden vóór het starten van lipidenverlagende medicatie. Behalve gericht anamnestisch en lichamelijk onderzoek, dient de schildklierfunctie gecontroleerd te worden bij patiënten met een dyslipidemie die gekenmerkt wordt door een verhoogde ldl-cholesterolconcentratie. Over het algemeen zullen lipidenstoornissen die kunnen worden verklaard door een tekort aan schildklierhormoon, door behandeling met levothyroxine binnen 4-6 weken na het bereiken van euthyreoïdie verdwijnen.18

Leerpunten

• Controleer altijd de schildklierfunctie bij patiënten met een dyslipidemie die wordt gekenmerkt door verhoogde concentraties ldl-cholesterol.

• Hypothyreoïdie vermindert de effectiviteit van behandeling met statinen en verhoogt de kans op een statinegeïnduceerde myopathie.

• Bij behandeling van de hypothyreoïdie verdwijnen stoornissen in de cholesterolhuishouding binnen 4-6 weken nadat de patiënt euthyreoot is geworden.

• Metformine kan hypothyreoïdie maskeren door verlaging van de concentratie thyreoïdstimulerend hormoon (TSH).

• Het is raadzaam de TSH- en FT₄-waarden te controleren bij patiënten die zowel metformine als levothyroxine gebruiken.