Endarteriëctomie gunstiger dan stent bij symptomatische carotisstenose

Het Centraal Bureau voor de Statistiek schat dat ruim 49.000 mensen in Nederland in 2009 een CVA hebben gehad (bron: http://statline.cbs.nl/statweb/). Het CVA komt op de 3e plaats van doodsoorzaken. Ongeveer een kwart van de CVA’s wordt veroorzaakt door een significante stenose in de A. carotis; ‘significante stenose’ wil zeggen: > 70% reductie van het vaatlumen.

Meerdere studies hebben aangetoond dat medicamenteuze behandeling gecombineerd met een carotisendarteriëctomie (CEA; figuur 1) van een symptomatische significante carotisstenose het risico op een invaliderend herseninfarct of overlijden aanzienlijk reduceert. Uit een recente meta-analyse blijkt een CEA gepaard te gaan met een absolute risicoreductie van 16% op een invaliderend herseninfarct in de 5 jaar na de ingreep (‘number needed to treat’: 6).1

Percutane transluminale angioplastiek met stentplaatsing (‘carotid artery stenting’, hierna kortweg: ‘stentplaatsing’) biedt een alternatief voor deze ingreep. Stentplaatsing heeft enkele voordelen ten opzichte van een CEA. De kans op beschadiging van hersenzenuwen wordt vermeden en een distale stenose in de A. carotis interna kan worden behandeld (figuur 2). Stentplaatsing kan echter ook gepaard gaan met het optreden van een herseninfarct tijdens of kort na de ingreep. Deze herseninfarcten worden voornamelijk veroorzaakt door een embolie van plaquemateriaal tijdens de procedure.

In 2006 concludeerden Van der Worp en collegae in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde op basis van de kortetermijnresultaten van 2 vergelijkende studies dat stentplaatsing geen alternatief biedt voor CEA bij patiënten met een symptomatische significante carotisstenose.2 In dit artikel beschrijven wij de langetermijnresultaten van deze en nieuwe vergelijkende studies naar stentplaatsing en CEA.

Methode

De databanken Cochrane Controlled Trials Register, Pubmed, Google scholar en EMBASE werden doorzocht op prospectief gerandomiseerde studies en meta-analyses van de vroege en late uitkomsten van stentplaatsing en CEA bij patiënten met een symptomatische significante carotisstenose, gepubliceerd tot 1 oktober 2010. Hiervoor gebruikten wij de volgende MeSH-termen: ‘carotid artery stenting’, ‘carotid endarterectomy’, ‘carotid treatment’, ‘symptomatic carotid stenosis’, ‘clinical trial’ en ‘randomized’. De referenties van de geselecteerde artikelen werden doorzocht op andere potentiëel relevante studies.

Dit leverde 152 artikelen op, waarvan 9 prospectief gerandomiseerde studies en 11 meta-analyses en systematische reviews. Gezien de diverse beperkingen van de vroegste prospectieve studies, zoals inclusie van voornamelijk patiënten met asymptomatische stenosen of het niet gebruiken van stents, en de aanzienlijk grotere aantallen patiënten in de recentste studies, beperken wij ons in dit artikel tot het bespreken van de volgende studies: ‘Stent protected angioplasty versus carotid endarterectomy’ (SPACE), ‘Stenting in patients with symptomatic severe carotid stenosis’ (EVA-3S), ‘International carotid stenting study’ (ICSS) en de ‘Carotid revascularization endarterectomy vs. stenting trial’ (CREST). De kenmerken van deze 4 studies staan beschreven in tabel 1.

Resultaten

Uitkomsten van prospectieve gerandomiseerde trials

De vroege en late uitkomsten van stentplaatsing en CEA bij patiënten met een symptomatische carotisstenose staan in de tabellen 2 en 3.

SPACE en EVA-3S De SPACE-studie en de EVA-3S-studie waren Europese studies;3-6 beide waren ‘non-inferioriteitstrials’. Bij een non-inferioriteitstrial wordt geanalyseerd of een behandeling niet inferieur is aan een andere behandeling; het verschil tussen de 2 behandelingen moet dan binnen een vastgestelde klinische marge vallen.

Beide onderzoeken werden vroegtijdig gestaakt. De SPACE-studie was een onderzoek bij 1183 patiënten met een symptomatische carotisstenose van meer dan 70%. Het 30-dagenrisico op een ipsilateraal herseninfarct of overlijden was vergelijkbaar in beide groepen (stentplaatsing: 6,9%; CEA: 6,4%), maar de non-inferioriteit van stentplaatsing kon niet worden aangetoond. Hetzelfde gold voor de resultaten na 2 jaar, zoals beschreven in tabel 3.

De EVA-3S-studie includeerde 527 patiënten met een symptomatische carotisstenose. Het routinematig gebruik van cerebrale-protectiemiddelen werd gedurende de studie ingevoerd. Protectiemiddelen voor het cerebrum, zoals endovasculaire filters, hebben tot doel te voorkómen dat een embolie van plaquemateriaal tijdens de procedure leidt tot een herseninfarct. Het nut van deze middelen is momenteel onderwerp van veel discussie.

Na 30 dagen was het risico op overlijden of een herseninfarct aanzienlijk groter in de stentgroep (9,6%) dan in de CEA-groep (3,9%). De EVA-3S-studie werd dan ook vroegtijdig stopgezet. Ook de cumulatieve resultaten na 4 jaar waren nadelig voor de patiënten bij wie een stent geplaatst was. In de stentgroep was 11,1% overleden of had een herseninfarct gehad; in de CEA-groep was dit 6,2%, wat vooral te wijten was aan matige resultaten na 30 dagen.6 Zowel de SPACE- als de EVA-3S-studie lieten zien dat stentplaatsing en CEA na 30 dagen vergelijkbaar effectief waren, al werden beide studies wel voortijdig stopgezet.

ICSS Eind 2009 werden de resultaten van de ICSS gepresenteerd.7 Onder de 1710 deelnemers aan deze studie waren meer dan 400 patiënten uit Nederlandse centra. Cerebrale-protectiemiddelen werden tijdens de stentplaatsing gebruikt bij 76% van de patiënten. Ook in dit onderzoek waren de uitkomsten – herseninfarct, myocardinfarct of overlijden binnen 30 dagen – ongunstiger in de stentgroep dan in de CEA-groep (hazardratio: 1,7; 95%-BI: 1,2-2,5). Dit was voornamelijk te wijten aan het vaker voorkomen van een herseninfarct na stentplaatsing; dit betrof zowel ‘niet-invaliderende’ herseninfarcten (na stentplaatsing: 4,6%; na CEA: 1,6%) als fatale herseninfarcten (na stentplaatsing: 1,1%; na CEA 0,2%).

Interventies in de A. carotis kunnen niet alleen gecompliceerd worden door een symptomatisch herseninfarct, maar ook door een stil infarct zonder uitvalsverschijnselen. In de ICSS werd bij 231 patiënten MRI-onderzoek verricht vóór de ingreep, 1-7 dagen na de ingreep en 27-33 dagen na de ingreep. Op de MRI-scan (‘diffusion-weighted imaging’) 1 dag na de ingreep werden bij patiënten die stentplaatsing hadden ondergaan, aanzienlijk vaker één of meer nieuwe ischemische laesies gezien (gecorrigeerde oddsratio: 5,21; 95%-BI: 2,78-9,79). MRI-onderzoek toonde in de stentgroep 3 maal vaker een nieuwe laesie aan die verdacht was voor een stil infarct dan in de CEA-groep.8

CREST In de CREST-studie waren de eisen voor bekwaamheid van de behandelaar aanzienlijk scherper gedefinieerd, voor zowel de stentgroep als de CEA-groep.9 De behandelaars werden gecertificeerd voor deelname aan de studie na analyse van hun resultaten uit het verleden, als zij meer dan 12 ingrepen per jaar verrichtten en als zij de ingrepen onder supervisie hadden uitgevoerd tijdens trainingen voorafgaand aan de studie.

Tijdens stentplaatsing werden cerebrale-protectiemiddelen bij 96% van de patiënten gebruikt. Wanneer alleen gegevens van patiënten met een symptomatische stenose (n = 1321) werden geanalyseerd, dan was er in deze studie geen significant verschil tussen beide behandelingen in het risico op een ongunstige uitkomst (herseninfarct, myocardinfarct of overlijden) in de eerste 30 dagen na de ingreep (na stentplaatsing: 6,7%; na CEA: 5,4%). Als alleen naar herseninfarct werd gekeken, was het risico in de eerste 30 dagen echter aanzienlijk hoger in de stentgroep (5,5 versus 3,2% na CEA; p = 0,04). Het risico op een myocardinfarct was niet significant hoger in de CEA-groep (na stentplaatsing: 1,0%; na CEA 2,3%; p = 0,08).

Resultaten meta-analyse

Er zijn veel meta-analyses en systematische reviews waarin de resultaten van stentplaatsing en CEA met elkaar worden vergeleken.10-20 In de recentste meta-analyse zijn ook de resultaten van de SPACE-, EVA-3S- en ICSS-studies meegenomen (n = 4796).19 Volgens deze analyse was het periprocedurele risico op overlijden of een herseninfarct 5,4% na CEA (95%-BI: 4,0-7,0) en 7,3% na stentplaatsing (95%-BI: 4,9-10,1%). In totaal werden 5 studies vroegtijdig afgebroken; in deze studies was het gunstige effect van CEA op overlijden of herseninfarct het grootst (oddsratio (OR): 0,56; 95%-BI: 0,3-1,0; p = 0,05), groter dan in studies die niet vroegtijdig waren gestopt (OR: 0,76; 95%-BI: 0,47-1,23; p = 0,26). CEA ging gepaard met een groter risico op een myocardinfarct (OR: 2,69; 95%-BI: 1,6-6,8; p = 0,04). Er was geen verschil in het langetermijnrisico op overlijden of een herseninfarct tussen stentplaatsing en CEA.

Beschouwing

Cardiale versus cerebrale complicaties

Tussen stentplaatsing en CEA lijken duidelijke verschillen te bestaan in het risico op een cardiale dan wel een cerebrale complicatie. Volgens diverse studies was het risico op een herseninfarct in de eerste 30 dagen na de ingreep aanzienlijk hoger bij stentplaatsing dan bij CEA. Het risico op een myocardinfarct was echter hoger in de CEA-groep. In de CREST-studie werd een myocardinfarct gedefinieerd als een stijging in de troponineconcentratie tot ≥ 2 maal de hoogste referentiewaarde of als ecg-afwijkingen suggestief voor myocardischemie, inclusief ST-segmentdepressie. Het is onduidelijk in hoeverre het in deze studie ging om patiënten met een daadwerkelijk myocardinfarct of om patiënten met een tijdelijk doorgemaakte periode van myocardischemie. Wanneer elke patiënt na de ingreep hierop werd geanalyseerd, bleek subklinische myocardschade vaker voor te komen na CEA dan na stentplaatsing.

Interventies aan de A. carotis kunnen niet alleen door een symptomatisch herseninfarct gecompliceerd worden, maar ook door een stil infarct zonder uitvalsverschijnselen. Beide vormen komen vaker voor na stentplaatsing, zo blijkt uit onderzoek waarin systematisch naar cerebrale ischemie werd gekeken. MRI-onderzoek in de ICSS-studie toonde in de stentgroep 3 maal vaker een nieuwe laesie aan die verdacht was voor een stil infarct dan in de CEA-groep.8

Het optreden van stille herseninfarcten is gerelateerd aan een verminderd cognitief functioneren en mogelijk aan het ontstaan van vasculaire dementie.21 De CREST-studie toonde tevens aan dat zowel een invaliderend als een niet invaliderend-herseninfarct gepaard gaat met een duidelijke daling in kwaliteit van leven 1 jaar na de interventie. Bij patiënten die een myocardinfarct kregen daalde de kwaliteit van leven echter niet. Ook hiervoor geldt dat in de CREST-studie elke vorm van myocardschade in beschouwing werd genomen en niet alleen de myocardinfarcten met klinische symptomen.

Deskundigheid

De beperkte ervaring met endovasculaire carotisbehandelingen van de specialisten die de stents moesten plaatsen is een terugkerend punt van discussie. In de EVA-3S-studie bijvoorbeeld, was ‘voldoende technische expertise’ gedefinieerd als het ooit hebben verricht van 12 percutane transluminale angioplastieken met stentplaatsing of 35 supra-aortale endovasculaire procedures. Als een specialist hier niet aan kon voldoen, moest de stentplaatsing onder supervisie worden verricht. De ervaring volgens de definitie lijkt erg beperkt, maar de diverse studies beschrijven niet wat de daadwerkelijke ervaring van de deelnemende specialisten was met de CEA-procedure of stentplaatsing.

In de EVA-3S- en ICSS-studie waren weinig tot geen verschillen in de resultaten na stentplaatsing tussen de behandelaars met veel en die met weinig ervaring. Het risico op overlijden of een herseninfarct 30 dagen na stentplaatsing was 12,2% bij behandelaars die meer dan 50 stentprocedures hadden verricht, tegen 11,0% bij degenen die minder dan 50 procedures hadden verricht en 7,1% bij degenen die de plaatsing van de stents onder supervisie hadden verricht.

De eerste resultaten van de CREST-studie laten zien dat voldoende training en kwaliteitsbewaking een grote rol kan spelen.22 Pas na externe evaluatie van hun eigen resultaten bij stentplaatsing (‘lead-in fase’) mochten specialisten deelnemen aan de daadwerkelijke CREST-studie. De kans op overlijden en herseninfarct in de eerste 30 dagen na stentplaatsing lijkt in de CREST-studie lager dan bijvoorbeeld in de EVA-3S studie.

Wanneer de CREST-resultaten worden vergeleken met die van de SPACE- en ICSS-studies, zijn de verschillen in bijvoorbeeld het 30-dagenrisico op overlijden of herseninfarct na stentplaatsing marginaal (zie tabel 2). Ook in de CREST-studie waren de resultaten na stentplaatsing slechter dan na CEA bij patiënten met een symptomatische carotisstenose; dit verschil was ook aantoonbaar op de langere termijn, meer dan 30 dagen na de ingreep. Het verrichten van angioplastiek met stentplaatsing door zeer ervaren deelnemers, zoals in de CREST-studie, beperkt uiteraard wel de brede inzetbaarheid van stentplaatsing in de dagelijkse praktijk.

Leeftijd patiënt

Mogelijk speelt ook de leeftijd van de patiënt een rol bij de uitkomsten van een interventie aan de A. carotis. Uit zowel de SPACE-, de EVA-3S- als de CREST-studie kwam naar voren dat oudere patiënten beter af waren met een CEA. Met name jongere patiënten (< 70 jaar) en patiënten met een ernstige contralaterale stenose hadden een lager risico op overlijden, myocardinfarct of herseninfarct wanneer zij behandeld waren met een stent.

De 3 Europese studies, SPACE, EVA-3S en de ICSS, hebben zich verenigd in de ‘Carotid stenting trialists collaboration’, waarin op individueel niveau de patiëntengegevens werden samengevoegd.23 Deze grotere omvang maakte subgroepanalyse mogelijk. Bij patiënten ouder dan 70 jaar heeft CEA de voorkeur; het voordeel ten opzichte van stentplaatsing neemt nog verder toe met het stijgen van de leeftijd van de patiënt. Bij patiënten jonger dan 70 jaar lijken stentplaatsing en CEA gelijkwaardig, al is het 95%-betrouwbaarheidsinterval ruim (risicoratio overlijden of herseninfarct: 1,0 (95%-BI: 0,68-1,47). Bij patiënten jonger dan 70 jaar hebben sommigen dus waarschijnlijk meer baat van stentplaatsing terwijl anderen juist meer baat hebben van een CEA.

Overige beperkingen prospectief gerandomiseerde studies

De genoemde studies hebben diverse beperkingen; deze zijn reeds eerder besproken.24,25 Diverse studies zijn vroegtijdig gestopt naar aanleiding van interim-analyses, waarmee het aantal geïncludeerde patiënten ruim onder het aantal bleef dat nodig werd geacht. De inclusie van patiënten met een asymptomatische carotisstenose, het gebruik van cerebrale-protectiemiddelen en verschillen in antitrombotische medicatie maken het daarnaast lastig om diverse studies met elkaar te vergelijken. Verder verschillen de studies in de definities van de primaire uitkomstmaten (zie tabel 1).

Tot slot zijn in de huidige studies de plaques en de anatomische kenmerken van de laesies nauwelijks onderzocht. Instabiele plaques, intraluminale trombi, een tortueuze carotisarterie of een afwijkende aortaboog maken de patiënt een slechte kandidaat voor angioplastiek met stentplaatsing. Dat een CEA betere resultaten geeft dan stentplaatsing bij oudere patiënten wordt mogelijk door dit soort kenmerken verklaard.

Conclusie

Er is de hoogste graad van bewijs voor de stelling dat bij patiënten met een symptomatische significante carotisstenose een endarteriëctomie de gouden standaard is.

Leerpunten

• De standaardbehandeling van patiënten met een symptomatische carotisstenose is medicamenteuze therapie gecombineerd met een chirurgische endarteriëctomie.

• Percutane transluminale angioplastiek met stentplaatsing maakt opgang als alternatief voor carotisendarteriëctomie (CEA).

• Angioplastiek met stentplaatsing geeft een hoger risico op een herseninfarct of overlijden dan CEA in de eerste 30 dagen na de ingreep.

• Na deze periode lijkt het risico op overlijden of een herseninfarct bij CEA en stentplaatsing vergelijkbaar.