Huidafwijkingen als eerste teken van macroglobulinemie van Waldenström

Inleiding

Bij een 56-jarige vrouw werd een kleinevatenvasculitis gevonden als eerste teken van waldenströmse macroglobulinemie. Nadat de diagnose door middel van immunologisch onderzoek definitief werd gesteld, kon zij hiervoor succesvol worden behandeld met de combinatietherapie rituximab, cyclofosfamide, vincristine en prednison. Leukocytoclastische vasculitis als eerste manifestatie van macroglobulinemie van Waldenström komt slechts bij 5% van de patiënten met deze aandoening voor.

Leukocytoclastische vasculitis van de huid wordt vaak gediagnosticeerd. Het is een vorm van kleinevatenvasculitis. De oorzaken van deze aandoening zijn uiteenlopend, variërend van de invloed van geneesmiddelen en voedingsbestanddelen tot systemische vasculitiden en het gebruik van chemicaliën. Heel soms is de oorzaak een macroglobulinemie van Waldenström.

Waldenströmse macroglobulinemie is een zeldzame lymfoproliferatieve ziekte. In Nederland komt de aandoening per jaar bij ongeveer 50 nieuwe patiënten voor. De ziekte kenmerkt zich door de productie en secretie van monoklonaal IgM door een woekering van B-cellen of lymfoplasmatische cellen in het beenmerg of de lymfeklieren. De overproductie van dit relatief grote eiwit kan leiden tot een hyperviscositeitssyndroom met ernstige gevolgen voor ogen, hart en nieren. De meest voorkomende verschijnselen zijn moeheid, koorts en nachtzweten, bloedingen, neuropathie, pancytopenie, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie.1-3

Het monoklonaal IgM heeft soms veranderingen in de glycosylering van het eiwit, waardoor cryoglobulinemie optreedt. Dit houdt in dat immunoglobulinen in het serum neerslaan bij een lagere temperatuur dan de lichaamstemperatuur, waardoor vasculitis kan ontstaan.

Huidaandoeningen als eerste uitingsvorm van macroglobulinemie van Waldenström zijn zeldzaam en komen bij < 5% van de patiënten voor.1 Wij beschrijven een patiënte die zich presenteerde met een kleinvatenvasculitis op basis van een macroglobulinemie van Waldenström.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 56-jarige vrouw, werd verwezen naar de polikliniek Dermatologie wegens verdenking op een vasculitis. Zij had sinds 2 weken jeukende, branderige huidafwijkingen op de onderbenen en voeten. Verder was patiënte kortademig bij inspanning en had zij enkele malen een bloedneus gehad. De medische voorgeschiedenis meldde adipositas en diabetes mellitus type 2. Als medicatie gebruikte patiënte de middelen losartan, glimepiride, metoprolol, metformine, bumetanide, insuline glargine en temazepam. Een huidbiopt toonde het beeld van een leukocytoclastische vasculitis, met in de vaatwand fibrinedeposities en infiltratie van neutrofielen. Tevens werden deposities IgM in de vaatwand aangetoond (figuur 1).

Het oriënterend laboratoriumonderzoek was met uitzondering van proteïnurie niet-afwijkend (tabel 1).

Voor de huidafwijkingen werd patiënte behandeld met prednison 30 mg per dag, gedurende 1 week. Dit leverde echter geen verbetering van het klinisch beeld op. De verdenking rees op een systemische vasculitis, mede in verband met de proteïnurie, waarop patiënte werd verwezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde.

De internist zag een niet-zieke, nerveuze vrouw, met een lichaamstemperatuur van 37,6°C. Zij kon niet goed lopen vanwege pijnklachten aan de benen. Aan het hart werden geen afwijkingen gehoord. Over de longen was een gedempte percussie aanwezig en bij auscultatie werden basaal beiderzijds enige crepitaties gehoord. Er was geen lymfadenopathie en geen hepatosplenomegalie. Aan beide benen viel oedeem op. Ter hoogte van de knieën bevonden zich palpabele purpura. Verder waren de scheenbenen erythemateus, met aan beide enkels ulcera met purulente secretie (figuur 2).

Het oriënterend neurologisch onderzoek en het visusonderzoek waren niet-afwijkend.

Het laboratoriumonderzoek werd uitgebreid (zie tabel 1) en toonde onder andere een anemie. Serologietesten voor het epstein-barrvirus, cytomegalovirus en hepatitis B- en C-virus waren negatief. Bij immunofixatie van het serum werd een verhoogde concentratie IgM gevonden met een M-component, type κ. De concentratie β₂-microglobuline bedroeg 4,1 mg/l (referentiewaarde voor volwassenen: 0,6-2,2). Beenmergonderzoek liet een geringe infiltratie van plasmacellen en B-lymfocyten zien, welke immunologisch monoklonaal bleken voor IgM-κ. De B-cellen waren positief voor CD-19, CD-20, CD-22 en CD-24 en brachten IgM en IgD tot expressie.

Een urinesediment was positief voor eiwit, waaronder bence-joneseiwit (normaal is dit niet meetbaar) en lichte ketens. De 24-uursurine toonde een proteïnurie van 3,6 g. Uit de urine werd Escherichia coli gekweekt.

Het ecg toonde een sinustachycardie van 110 slagen/min. Aanvullende echocardiografie toonde geen wand- of klepafwijkingen. De thoraxfoto liet een interstitiëel beeld zien, met beiderzijds pleuravocht. Een röntgenfoto van de neusbijholten was schoon. Een CT-scan van de thorax en het abdomen toonde vergrote klieren mediastinaal en pleuravocht; de lever en de milt waren niet-afwijkend (figuur 3).

Gezien de anemie, de cryoglobulinemie, de proteïnurie en de vasculitis bestond de initiële behandeling uit een hoge dosis glucocorticoïden, 80 mg per dag. Nadat alle immunologische uitslagen bekend waren, werd de diagnose ‘macroglobulinemie van Waldenström’ gesteld en werd de behandeling voortgezet met elke 3 weken een kuur bestaande uit: rituximab, cyclofosfamide, vincristine en prednison. Na 8 kuren waren de klachten en de huidafwijkingen van patiënte verdwenen, de cryoglobulinemie was niet meer aanwezig en de urine toonde nog een spoor eiwit, waarschijnlijk samenhangend met haar diabetes. De CT-thorax toonde een complete remissie.

Beschouwing

De huidafwijkingen van onze patiënte, waarvoor zij aanvankelijk was verwezen naar de dermatoloog, bleken te berusten op een hematologische aandoening. Het huidbiopt toonde het beeld van leukocytoclastische vasculitis, hetgeen volgens de ‘Chapel Hill’-classificatie – die vasculitiden indeelt op basis van de grootte van de aangedane bloedvaten – een vorm van kleinevatenvasculitis is.

De ziekte van Wegener, het churg-strausssyndroom, microscopische polyangiitis en de ziekte van Henoch-Schönlein zijn systemische vasculitiden, die alle gepaard kunnen gaan met leukocytoclastische vasculitis.4,5 Daarnaast bestaat er ook een uitvoerige differentiaaldiagnose van secundaire oorzaken van leukocytoclastische vasculitis. De bekendste daarvan zijn auto-immuunziekten, medicatiegebruik en infecties door bèta-hemolytische streptokokken, stafylokokken, cytomegalovirus en hepatitis B of C (tabel 2).4-6

Ondanks dat leukocytoclastische vasculitis bij vele ziekten kan voorkomen, blijkt de diagnose bij de helft van alle casussen onverklaard. In de praktijk wordt dan vaak volstaan met een lokale, of kortdurende systemische behandeling met glucocorticoïden.1,3,4,6

Bij een patiënt met een vasculitis van de huid is het van belang na te gaan welke medicatie wordt gebruikt, en of er klachten of verschijnselen bestaan, die wijzen op infecties dan wel systeemziekten. Ook de reisanamnese moet worden uitgevraagd. Wanneer er geen aanwijzingen zijn voor een onderliggende ziekte, maar er wel een andere aannemelijke verklaring aanwezig is, zoals recent antibioticagebruik, dient beperkt laboratoriumonderzoek plaats te vinden. Bij afwijkende waarden die kunnen wijzen op een systemische vasculitis – zoals een verhoogde concentratie creatinine, een verhoogde bezinking, eosinofilie, anemie, leverenzymstoornissen, proteïnurie of afwijkingen in het urinesediment – wordt aanvullend onderzoek verricht. Dat bestaat uit auto-immuunserologie, zoals bepaling van antinucleaire en antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANA en ANCA, respectievelijk) en reumafactoren. Verder kan bepaling plaatsvinden van het eiwitspectrum, de complementfactoren, cryoglobulines en koudeagglutinines en kan serologisch onderzoek verricht worden naar hepatitis en eventueel hiv.4,6-8

Het ziektebeloop bij onze patiënte illustreert de valkuilen in de diagnostiek van vasculitis. Zij was bekend wegens diabetes mellitus, waarbij huidafwijkingen vaak optreden. Daarnaast gebruikte patiënte bumetanide en glimepiride, 2 middelen waarbij vasculitis als bijwerking is beschreven. Toen de huidafwijkingen echter niet opknapten en er tevens sprake was van proteïnurie, werd een systemische vasculitis vermoed. De bezinking was aanvankelijk niet-afwijkend, maar steeg later tot 93 mm/1e uur. Daarom werd een ANCA-geassocieerde vasculitis vermoed, met betrokkenheid van nier en longen. Door de aanwezigheid van proteïnurie en accumulatie van pleuravocht in de thorax, behoorden reumatische en primaire nierziekten ook tot de differentiaaldiagnose.

Klinisch waren er geen aanwijzingen voor een amyloïdose. Omdat waldenströmse macroglobulinemie met name voorkomt bij mannen en op oudere leeftijd werd deze aandoening minder waarschijnlijk geacht.2 De typisch palpabele, ulcererende purpura op de enkels, in combinatie met het laboratoriumonderzoek en de afwijkingen op CT, wezen echter op macroglobulinemie van Waldenström. Er werd afgezien van broncho-alveolaire lavage en een nierbiopsie omdat er voor de indicatie van deze onderzoeken in de literatuur geen eenduidige aanbeveling bestaat, indien een kleinevatenvasculitis op basis van ander onderzoek al bewezen is.4 Overigens kunnen er zich in het beloop van een macroglobulinemie van Waldenström tal van verschillende huidafwijkingen manifesteren, zoals koude-urticaria, livedo reticularis, bulleuze dermatose en pemfigus.1,3,4

Behandeling Patiënten met ernstige algemene symptomen, beenmergdepressie en progressieve ziekte komen in aanmerking voor therapie. Hetzelfde geldt voor vasculitis door cryoglobulinemie, waar vermoedelijk in deze casus sprake van was. Met name de hyperviscositeit van het bloed, maar ook de cryoglobulinemie kunnen aanleiding geven tot ernstige complicaties, zoals een CVA, maar ook bloedingen en necrose van de huid. Plasmaferese moet soms met spoed worden ingezet om overtollig IgM te verwijderen.

Conclusie

Macroglobulinemie van Waldenström is een weinig voorkomende vorm van lymfoproliferatieve ziekte. Bij < 5% van de patiënten is leukocytoclastische vasculitis een eerste uiting van ziekte. Vasculitis als gevolg van IgM-geïnduceerde cryoglobulinemie is een indicatie voor behandeling van de waldenströmse macroglobulinemie. De reguliere eerstelijnsbehandeling bestaat uit alkylerende middelen zoals cyclofosfamide, in combinatie met monoklonale antilichamen tegen CD-20 van de B-cel zoals rituximab. Purine-antagonisten behoren tot de tweedelijnsbehandeling. Thalidomide en interferon-alfa worden ingezet bij refractaire ziekte; dan kan ook autologe stamceltransplantatie overwogen worden. De mediane overleving loopt uiteen van 5-10 jaar. 2,3,8-10

Leerpunten

• Macroglobulinemie van Waldenström is een weinig voorkomende vorm van lymfoproliferatieve ziekte, waarbij er sprake is van overproductie van monoklonaal IgM door B-cellen of lymfoplasmatische cellen in het beenmerg of de lymfeklieren.

• De meest voorkomende symptomen zijn moeheid, koorts en nachtzweten, bloedingen, pancytopenie, neuropathie en CVA of huidbloedingen ten gevolge van hyperviscositeit.

• Een huidaandoening zoals leukocytoclastische vasculitis als uitingsvorm bij macroglobulinemie van Waldenström is zeldzaam en komt bij < 5% van de patiënten voor.

• Hoewel een belangrijk deel van de leukocytoclastische vasculitis primair is, dient men bedacht te zijn op aanwijzingen voor onderliggende aandoeningen, zoals een maligniteit.

• De eerstelijnsbehandeling van waldenströmse macroglobulinemie bestaat uit prednison in combinatie met rituximab; purine-antagonisten behoren tot de tweedelijnsbehandeling.