Carbapenemase-resistentie van gramnegatieve bacteriën

Antibiotica zijn onmisbaar in de behandeling van bacteriële infecties en de eerste toepassing van deze middelen, in de jaren 40 van de vorige eeuw, heeft de geneeskunde voorgoed veranderd. Ernstige infecties met Staphylococcus aureus waren, vóór het antibioticatijdperk, bij 75 tot 90% van de patiënten dodelijk,1 en tegenwoordig is dat percentage in West-Europa gedaald tot 21%.2 Bacteriën zijn in grote aantallen in het menselijk lichaam zelf aanwezig en de meeste bacteriën delen zich elke 20 min, waardoor ze een groot aanpassingsvermogen hebben aan veranderende omstandigheden en bedreigingen. Dit is het duidelijkst merkbaar aan verworven resistentie voor antibiotica.

Selectie door antibiotica en kruistransmissie

Binnen enkele jaren na de introductie van penicilline waren bijna alle S. aureus-stammen in Amerikaanse ziekenhuizen resistent geworden door het produceren van een eiwit dat penicilline inactiveert: bètalactamase. Vanaf dat moment begon de wedloop tussen de mens als bedenker van nieuwe antibiotica, en de bacteriën als ‘bedenkers’ van nieuwe inactivatie-mechanismen. De strijd speelt zich vooral in ziekenhuizen af, waar de vatbaarste patiënten en het hoogste antibioticagebruik geconcentreerd zijn. Een antibioticum waar een bacterie resistent voor is, zal de proliferatie van zo’n bacterie bevoordelen (selectie door antibiotica) en door de vele fysieke contacten van ziekenhuismedewerkers met hun patiënten kunnen bacteriën van patiënt op patiënt worden overgedragen (kruistransmissie).

Preventie van kruistransmissie en beperken van antibioticaselectie gelden als de beste methoden om het resistentieprobleem in toom te houden. Nederlandse ziekenhuizen vormen in dit opzicht al jarenlang een lichtend voorbeeld in de wereld met de laagste resistentiepercentages voor de belangrijkste ziekenhuisbacteriën. Tot nu toe zijn opkomende resistentieproblemen, zoals meticilline-resistente S. aureus (MRSA), vancomycine-resistente enterokokken (VRE) en multiresistente Clostridium difficile succesvol beteugeld: behoudens sporadische ziekenhuisuitbraken, veroorzaken ze weinig infecties.

‘Extended’-spectrum-bètalactamases’ en Klebsiella pneumoniae-carbapenemases

Sinds enkele jaren worden Nederlandse ziekenhuizen echter geconfronteerd met een nieuw resistentieprobleem bij gramnegatieve darmbacteriën, zoals Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli en Enterobacter cloacae. Deze behoren tot de commensale darmflora en kunnen vooral bij ernstig zieke patiënten infecties veroorzaken. Buiten het ziekenhuis zijn deze bacteriën doorgaans gevoelig voor de ‘oude’ bètalactam-antibiotica, maar stammen die in ziekenhuizen circuleren, zijn in toenemende mate resistent geworden voor zowel de oudere als de nieuwere bètalactam-antibiotica. Door productie van zogenaamde ‘extended’-spectrum-bètalactamases (ESBL’s) zijn zij in staat ook cefalosporines van de tweede en de derde generatie (ceftriaxon en ceftazidim) te inactiveren, en breedspectrum-penicillines, zoals de combinatie piperacilline-tazobactam.

Deze vorm van resistentie kan zich door kruistransmissie verspreiden, maar daarnaast ook door horizontale gen-overdracht; daarbij wordt het genetisch materiaal in de darm van een patiënt van bijvoorbeeld een E. coli op K. pneumoniae overdragen. Het aantal invasieve infecties met deze bacteriën in Nederlandse ziekenhuizen is de laatste jaren toegenomen. Zo was in 2009 al 4-5% van alle E. coli- en K. pneumoniae-isolaten uit bloedkweken resistent tegen derde-generatiecefalosporines (www.rivm.nl/cib/themas/isis-ar/).

Voor infecties veroorzaakt door ESBL-producerende bacteriën gelden carbapenems, zoals imipenem, meropenem en ertapenem, als belangrijkste en vaak laatste redmiddel. Maar nu blijken gramnegatieve bacteriën ook deze laatste horde genomen te hebben.

Behandeling: tigecycline en colistine

De mogelijkheden om infecties door organismen die K. pneumoniae-carbapenemases (zogenaamde KPC’s) produceren te behandelen, zijn zeer beperkt. Deze bacteriën zijn namelijk niet alleen resistent tegen cefalosporines en carbapenems (zoals imipenem), maar doorgaans ook tegen de meeste andere klassen van antibiotica, waaronder chinolonen, cotrimoxazol en aminoglycosiden. De meeste isolaten zijn uitsluitend gevoelig voor tigecycline en colistine.3,4 Tigecycline is een nieuw antibioticum van de glycylcycline-klasse, afgeleid van tetracycline. De klinische ervaring met tigecycline is voornamelijk opgedaan bij infecties van huid en weke delen en bij intra-abdominale infecties; door lage plasma- en urineconcentraties van tigecycline is er onvoldoende zekerheid over de effectiviteit bij sepsis en urineweginfecties.

Inmiddels is ook al geschreven over het ontstaan van resistentie tegen tigecycline tijdens behandeling van KPC-producerende Enterobacteriaceae.5

Colistine is een oud en lang vergeten antibioticum dat de laatste jaren, ondanks potentiële neuro- en nefrotoxiciteit, steeds vaker ingezet wordt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door multiresistente gramnegatieve bacteriën.6 Bij een recente uitbraak van KPC-producerende K. pneumoniae werden patiënten behandeld met verschillende combinaties van tigecycline, colistine en gentamicine; zelfs deze combinatietherapie faalde bij 4 van 18 patiënten.7

Infectiepreventie

Om de verspreiding van micro-organismen in zorginstellingen tegen te gaan, zijn algemene hygiënische voorzorgsmaatregelen van belang. Daarnaast zijn aanvullende maatregelen opgesteld voor specifieke resistente micro-organismen vastgelegd in de richtlijnen voor de bestrijding van MRSA en van bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) in ziekenhuizen (www.wip.nl), waarin reeds is voorzien in carbapenemase-resistente gramnegatieve bacteriën.

In algemene zin berust het bestrijdingsbeleid op een vroegtijdige herkenning van besmette personen en het nemen van maatregelen om verspreiding te voorkomen, door isolatie en het opsporen van eventuele verspreiding. De maatregelen voor KPC-producerende micro-organismen komen overeen met de maatregelen voor ESBL-producerende micro-organismen. Deze maatregelen zijn tot nu toe bijzonder effectief gebleken.8 Er zijn geen redenen om aan te nemen dat dit voor KPC-producerende micro-organismen anders zou zijn. Het grootste gevaar van deze micro-organismen schuilt waarschijnlijk in het niet tijdig herkennen van besmette personen.

De detectie van deze resistentiemechanismen in het laboratorium heeft een aantal belangrijke valkuilen en een richtlijn voor laboratoriumdetectie is recent vastgesteld.9 Om snelle en uniforme determinatie te realiseren, zal het laboratorium Medische Microbiologie van het UMC Utrecht, samen met het RIVM, als landelijk referentiecentrum dienen.

Daarnaast zijn de risicogroepen nog deels onbekend. Afgezien van patiënten die in ziekenhuizen in Zuid-Europa (met name in Griekenland), Israël of Azië (met name India en Pakistan) hebben verbleven, lijken ook reizigers die terugkeren uit India potentiële bronnen van deze bacteriën.

Conclusie

Antibioticagebruik door de mens zal altijd ontsnappingsmechanismen bij bacteriën uitlokken, waardoor weer nieuwere antibiotica noodzakelijk zijn. Het is de vraag wie deze wedloop het langst kan volhouden. Voor infecties veroorzaakt door multiresistente gramnegatieve bacteriën zijn echter geen nieuwe antibiotica in gevorderde stadia van ontwikkeling en de klinische introductie van dergelijke middelen in het komende decennium lijkt dan ook uitgesloten. Preventie van verdere verspreiding van ESBL-producerende en de recent beschreven KPC-producerende bacteriën is daarom uiterst belangrijk. De epidemiologie van deze bacteriën is nog grotendeels onbekend. Met name de rol van gebruik van antibiotica in de intensieve veehouderij verdient daarbij de aandacht. In ziekenhuizen geldt onverminderd dat preventie van kruistransmissie en maximale reductie van antibioticaselectie, zonder optimale behandeling van infecties te compromitteren, nagestreefd moeten worden.