Samenvatting
doel
Het onderzoeken van bestraalde en onbestraalde patiënten met een laaggradig glioom op cognitieve en radiologische afwijkingen, gemiddeld 12 jaar na de diagnose en initiële behandeling.
opzet
Vervolg van dwarsdoorsnedeonderzoek.
methode
Van de 195 patiënten met een laaggradig glioom die in een eerder onderzoek neuropsychologisch waren getest, ondergingen 67 patiënten die sindsdien geen tekenen van ziekteprogressie toonden opnieuw neuropsychologisch onderzoek. De eerste meting was gemiddeld 6 jaar na diagnose en initiële behandeling, de tweede meting gemiddeld 12 jaar na de diagnose. Voor 6 cognitieve domeinen werden scores berekend om verschillen tussen bestraalde en niet-bestraalde patiënten vast te stellen. De MRI-scans gemaakt ten tijde van de eerste en de tweede meting werden beoordeeld op radiologische afwijkingen.
resultaten
Van de 65 patiënten met bruikbare uitkomsten van de tweede meting hadden 32 radiotherapie gekregen (3 met fractiedoses > 2 Gy). De cognitieve prestaties van de bestraalde patiënten waren achteruitgegaan tussen de eerste en tweede meting, terwijl de cognitieve status van onbestraalde patiënten stabiel bleef. Bovendien was er vooral bij de bestraalde patiënten een verband tussen toename van radiologische afwijkingen en een slechter cognitief functioneren. In totaal vertoonde 53% van de bestraalde patiënten klinisch relevante cognitieve afwijkingen, terwijl dit bij 27% van de onbestraalde patiënten het geval was.
conclusie
Radiotherapie is op de lange termijn gecorreleerd met een achteruitgang in de aandachtsfuncties, ook bij patiënten die een voorheen ‘veilig’ geachte fractiedosis hebben ontvangen. Deze achteruitgang is gerelateerd aan radiologische afwijkingen. De resultaten pleiten voor een terughoudend beleid, indien mogelijk, bij het geven van radiotherapie aan patiënten met een laaggradig glioom.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Glioom en radiotherapie
De cognitie van patiënten met een laaggradig glioom wordt vooral bedreigd door de tumor. Het is onduidelijk in welke mate de cognitie ook wordt bedreigd door neurochirurgie en radiotherapie. Douw e.a. vergeleken de cognitie van patiënten uit een voorgaande studie: 33 patiënten de alleen geopereerd waren met 32 patiënten die daarnaast ook bestraald waren,1,2,3 Zij vonden dat de cognitie slechter was in de bestraalde groep en adviseren om radiotherapie zo lang mogelijk uit te stellen. Pas na combinatie van data uit eerdere publicaties wordt een dubbele selectie-bias duidelijk, waaruit blijkt dat de groepen niet vergelijkbaar zijn en de conclusie niet juist is. Hierdoor dreigen patiënten die radiotherapie nodig hebben te laat te worden verwezen. Uit de voorgaande studie bleek al dat 104 patiënten die bestraald waren prognostisch slechter waren dan 91 patiënten die alleen waren geopereerd.2 De bestraalde patiënten waren gemiddeld vier jaar ouder (p=0,017), gemiddeld een jaar langer ziek (p=0,04), waren vaker lichamelijk beperkt (p=0,027), ernstiger neurologisch beschadigd (p=0,01) en tumoren konden minder vaak gereseceerd worden (p<0,0001). Desondanks werden destijds geen verschillen in cognitie gevonden. In het recente artikel wordt niet gemeld dat de bestraalde groep prognostisch veel slechter was, en pas door combinatie van de nieuwe met de oude data vonden wij dat bijna twee keer zoveel patiënten in de bestraalde groep waren overleden (40/104=38%) dan in de geopereerde groep (18/91=20%) (p=0,003) [2,3]. Volgens gerandomiseerde studies zou dat verschil er niet mogen zijn.4 Voorts suggereert Douw dat een aselecte steekproef werd genomen uit de langdurige overlevers: 64 in de radiotherapiegroep en 73 in de chirurgie-alleen groep. Echter, uit een eerdere publicatie blijkt dat de langdurige overlevers met een tumorrecidief werden uitgesloten: 15 (23%) uit de radiotherapiegroep en 30 (41%) uit de chirurgie-alleen groep (p=0,029).3 Omdat tumorprogressie de belangrijkste oorzaak is van cognitieve achteruitgang, is het waarschijnlijk dat de cognitie in de chirurgie-alleen groep als geheel slechter is dan in de radiotherapiegroep. Door patiënten met tumorprogressie te excluderen, verbaast het niet dat de cognitie beter wordt in de 33 chirurgiepatiënten met gunstige tumorkenmerken dan in de 32 bestraalde patiënten met ongunstige kenmerken.
dr. Lukas J.A. Stalpers drs. Edith M. Dieleman dr. Joost J.C. Verhoeff dr. Maarten C.C.M. Hulshof prof. dr. Caro C.E. Koning Afd. Radiotherapie, AMC-universiteit van Amsterdam
prof. dr. Dick J. Richel Afd. medische oncologie, AMC-Universiteit van Amsterdam
dr. Brigitta G. Baumert Afd. Radiotherapie, Maastro-MUMC, Maastricht
Referenties:
Douw L, Heimans JJ, Taphoorn M, Postma TJ, Reijneveld JC, Klein M. Radiotherapie bij patienten met laaggradig glioom: verband met cognitieve stoornissen op de lange duur. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: 212-219
Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, van der Ploeg HM, Grit J, Muller M, Postma TJ, Mooij JJ, Boerman RH, Beute GN, Ossenkoppele GJ, van Imhoff GW, Dekker AW, Jolles J, Slotman BJ, Struikmans H, Taphoorn MJ. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002; 360(9343): 1361-8.
Douw L, Klein M, Fagel SS, van den Heuvel J, Taphoorn MJ, Aaronson NK, Postma TJ, Vandertop WP, Mooij JJ, Boerman RH, Beute GN, Sluimer JD, Slotman BJ, Reijneveld JC, Heimans JJ. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 2009; 8(9): 810-8.
van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-Xuan K, Malmström PO, Collette L, Piérart M, Mirimanoff R, Karim AB; EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups and the UK Medical Research Council. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet 2005; 366(9490):985-90.
Cognitieve stoornissen bij gliomen
Dr. Stalpers en collega’s bevestigen in hun reactie op ons artikel1,2 wat wij al aangaven in de discussie: dit was geen gerandomiseerd onderzoek. Onze vraagstelling, die voortkwam uit het vervolg op een cross-sectioneel onderzoek, was of patiënten met een laaggradig glioom dat gedurende lange tijd geen progressie vertoonde, meer cognitieve stoornissen hebben als ze radiotherapie hebben ondergaan. Het was niet de intentie om een uitspraak te doen over de vraag of de radiotherapie voor deze patiënten noodzakelijk en levensverlengend was.
Zoals te lezen is in het artikel uit 20023, waarop deze studie een vervolg is, waren er op het moment van inclusie destijds inderdaad verschillen tussen de patiënten die wel en de patiënten die geen radiotherapie hadden ondergaan. In het vervolgonderzoek dat wij zes jaar later deden hebben wij de patiënten die geen tumorprogressie hadden opnieuw onderzocht (overigens staat de uitval in beide groepen duidelijk vermeld in het originele artikel in Lancet Neurology2). Niet onverwacht vielen er daardoor veel patiënten uit, vooral in de bestraalde groep, want die groep had immers slechtere prognostische kenmerken. Ons inziens is echter niet alleen het percentage patiënten met progressie belangrijk (zoals door Stalpers en collega’s wordt opgemerkt), maar moeten ook de inmiddels overleden patiënten (die uiteraard ook tumorprogressie hadden) worden meegerekend, omdat zij negatief zouden bijdragen aan metingen van cognitie, als zij nog getest hadden kunnen worden. Vervolgens is het totale aantal vanwege tumorprogressie en overlijden geëxcludeerde patiënten voor beide groepen vrijwel hetzelfde, dus is van de bias waarover Stalpers en collega’s spreken geen sprake.
Bij de tweede meting waren er met betrekking tot de variabelen die wel verschilden ten tijde van de eerste studie dan ook geen significante verschillen meer tussen bestraalden en niet-bestraalden. Het is dan ook zeker niet evident dat de resultaten zijn toe te schrijven aan selectiebias vanwege de exclusie van progressieve patiënten. Concluderend laten de bevindingen van deze studie zien dat zelfs bij de ‘goede’ patiënten (want beide groepen patiënten leefden gemiddeld langer dan de mediane overleving in deze populatie) cognitieve problemen kunnen optreden op de lange termijn, en vaker bij bestraalde dan bij niet bestraalde patiënten. Deze boodschap is ons inziens – zeker in afwezigheid van gerandomiseerde studies – belangrijk om mee te wegen bij het opstellen van een behandelplan.
Linda Douw, Jan Heimans, Martin Taphoorn, Tjeerd Postma, Jaap Reijneveld, Martin Klein
1. Douw L, Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154(5):A1472.
2. Douw L, Lancet Neurol 2009;8(9):810-8.
3. Klein M, Lancet 2002;360(9343):1361-8.