Ontwikkelingen omtrent de HPV-vaccinatie

In het kader van het 125-jarige bestaan van de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) plaatsen wij een serie artikelen over uiteenlopende onderwerpen binnen dit specialisme.

Vaccinatie tegen infectie met humaan papillomavirus (HPV) ter preventie van baarmoederhalskanker werd in 2010 voor 12-jarige meisjes in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen. In 2009 werd een eenmalige inhaalcampagne uitgevoerd voor meisjes geboren in 1993-1996. De Gezondheidsraad oordeelde dat de potentiële gezondheidswinst van dit veilige en effectieve vaccin niet langer aan vrouwen zou moeten worden onthouden.1 Daarbij werd ook flankerend onderzoek en monitoring aanbevolen.

In het Rijksvaccinatieprogramma wordt – na een Europese aanbesteding – het bivalente vaccin (HPV-16 en HPV-18) gebruikt. Er is ook een quadrivalent vaccin (HPV-16, HPV-18, HPV-6, en HPV-11) verkrijgbaar. HPV-16 en HPV-18 zijn verantwoordelijk voor 70% van de patiënten met baarmoederhalskanker (600-700 patiënten per jaar en 200-250 sterfgevallen per jaar). Screening blijft dus van belang, ook voor vrouwen die zijn gevaccineerd. HPV-6 en HPV-11 zijn de typen die genitale wratten veroorzaken.

In dit artikel beschrijven wij de eerste resultaten van monitoring van en onderzoek naar de HPV-vaccinatie en geven we een overzicht van nieuwe inzichten in de bescherming en veiligheid van HPV-vaccins en van verdere vaccinontwikkeling.

Terugblik op de introductie in het Rijksvaccinatieprogramma

Omdat de acceptatie van HPV-vaccinatie niet vanzelfsprekend leek, werd de introductie begeleid door uitgebreide voorlichting. Er waren veel dingen nieuw: het vaccin was nieuw, het was met behulp van nieuwe technologie geproduceerd en er werden vrij nieuwe adjuvantia (hulpstoffen) gebruikt. Ook ging het niet om bescherming tegen een kinderziekte maar om kanker en was er geen duidelijke directe impact zoals een afgewende epidemie, maar zou de impact zich pas op de lange termijn openbaren. Tot slot had de beoogde doelgroep een andere leeftijd dan gebruikelijk en bestond er een relatie tussen de ziekte waartegen ingeënt zou worden en seksueel gedrag.

De voorlichting bleek niet toereikend om tegenstanders van vaccinatie te overtuigen. Onzekerheden die waren onderkend maar die volgens de Gezondheidsraad een introductie van het vaccin niet in de weg stonden, werden de voornaamste tegenargumenten. Zo ontbraken directe gegevens over de bescherming tegen baarmoederhalskanker door de periode van 15-20 jaar tussen een HPV-infectie en baarmoederhalskanker. De vaccins waren bij oudere meisjes onderzocht en data over de duur van de bescherming door vaccinatie waren nog beperkt. Mogelijke zeldzame bijwerkingen konden nog niet worden uitgesloten en de kosteneffectiviteit was onzeker (afhankelijk van vaccinprijs). Ten slotte was een toename van infecties met niet-vaccingerelateerde hoogrisico-HPV-typen (typevervanging) niet uit te sluiten.

Bezwaren werden niet alleen geuit door organisaties als de Nederlandse Vereniging voor Kritisch Prikken, maar ook door vooraanstaande wetenschappers op het gebied van de kankerbestrijding.2-4 Er ontstond twijfel en na een goede start van de inhaalcampagne daalde de opkomst na de eerste 2 weken tot onder de 50%, met veel regionale variatie. Dit was reden voor het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM om de voorlichtingscampagne aan te passen en daarin persoonlijke afweging, twijfels en emoties meer aan bod te laten komen. Geleidelijk ontstond er meer rust in de media en nam de opkomst voor de vaccinatie enigszins toe.

De vaccinatiegraad voor HPV van het geboortecohort van 1993-1996 (onderdeel van de inhaalcampagne) was gemiddeld 52,3% (1993: 49,0%; 1994: 52,5%; 1995: 53,8%; 1996: 54,2%). De vaccinatiegraad op 14-jarige leeftijd (geboortecohort van 1997) in het reguliere vaccinatieprogramma (3 prikken) bedroeg gemiddeld 56% (figuur).5 Het opkomstcijfer steeg naar 58,5% voor het geboortecohort van 1998. De opkomst was lager onder meisjes van wie de ouders geboren waren in Turkije of Marokko, in gebieden met een lagere sociaaleconomische status, in stedelijke gebieden en in gebieden met relatief veel religieuzen met geloofsbezwaren.6

Eerste resultaten van onderzoek

Opname van HPV-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma ging gepaard met onderzoek naar de veiligheid; dit onderzoek bestond uit het monitoren van acute incidenten tijdens vaccinatiesessies, passieve bijwerkingensurveillance en onderzoek naar de reactogeniciteit (dat wil zeggen: de klachten op korte termijn als gevolg van de vaccinatie). Dit bevestigde het bijwerkingenprofiel zoals waargenomen in het klinische onderzoek voorafgaand aan vaccinregistratie.7,8 Er kwamen geen ernstige bijwerkingen naar voren. Een reactie rond de prikplaats werd gerapporteerd door 82,4% van de meisjes, algemene verschijnselen – waaronder spierpijn, moeheid en hoofdpijn – door 78,7%. Kort na de vaccinatie kwam flauwvallen of bijna flauwvallen regelmatig voor (0,17 personen per 100 doses). Ook in het Verenigd Koninkrijk, waar eveneens het bivalente vaccin werd gebruikt, kwamen geen nieuwe zeldzame bijwerkingen aan het licht.9

Er werd onderzoek gedaan naar het verband tussen deelname aan HPV-vaccinatie door meisjes en hun toekomstige screeninggedrag voor baarmoederhalskanker; als indicatie voor het toekomstige screeninggedrag van meisjes werd de huidige deelname van moeders aan baarmoederhalskankerscreening gebruikt. Het onderzoek liet zien dat er een positief verband bestond tussen deelname aan screening en deelname aan vaccinatie. Een groot deel van de vrouwen die in de toekomst niet deel zouden nemen aan screening, zou echter wél bereikt worden door vaccinatie.10 Berekend werd dat door de beperkte, selectieve deelname de effectiviteit van de HPV-vaccinatie enigszins werd overschat. Dat zou betekenen dat er naar schatting 352 nieuwe patiënten met baarmoederhalskanker per 100.000 vrouwen per jaar zouden zijn in plaats van 338. Verwacht wordt dat het percentage vrouwen dat aan geen van beide preventieprogramma’s deelneemt 13% is ten opzichte van 23% als alleen screening als preventieprogramma wordt aangeboden. De schatting is dat twee derde van de patiënten met baarmoederhalskanker zich onder deze 13% zal bevinden.

Prevaccinatiemetingen laten zien dat het vóórkomen van persisterende HPV-infecties varieert, afhankelijk van de onderzoekspopulatie. De HPV-prevalentie bedroeg 4,4% (2,7% voor hoogrisico-HPV-typen) bij meisjes van 14-16 jaar in een cohortonderzoek onder de algemene bevolking; dit was 54% (42% voor hoogrisico-HPV-typen) onder vrouwen die deelnamen aan het Screeningsprogramma Chlamydia en 72% (58% voor hoogrisico-HPV-typen) onder bezoekers van 16-24 jaar van de soa-poli.

HPV-typen 16 en 18 worden aangetoond bij ongeveer een kwart van alle vrouwen met HPV. Metingen van de seroprevalentie zullen regelmatig moeten worden herhaald om op relatief korte termijn de impact van vaccinatie en eventuele type replacement te bestuderen. Op lange termijn kan door de relatie tussen de vaccinatiestatus en de uitkomst van screening op cervixcarcinoom (inclusief HPV-status) inzicht worden verkregen in de impact van vaccinatie. De resultaten uit landen waar de screening al op jongere leeftijd plaatsvindt, kunnen hierin al eerder inzicht geven. Resultaten uit Australië die wijzen op een reductie van cervicale afwijkingen na invoering van het vaccinatieprogramma, moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden omdat die uit een ecologische studie komen.11,12

Ontwikkelingen op het gebied van de vaccins

Duur van bescherming

De effectiviteit van het bivalente vaccin tegen HPV-16 en HPV-18, die geassocieerd worden met cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN 3+), was na een follow-upduur van 43,7 maanden 100% voor vrouwen die niet geïnfecteerd waren met HPV-16 of HPV-18 (95%-BI: 85,5-100) en 45,7% bij alle vrouwen ongeacht een HPV-infectie (95%-BI: 22,9-62,2).13

Voor het quadrivalente vaccin werd na een gemiddelde follow-upduur van 42 maanden een effectiviteit van 98,2% (95%-BI: 93,3-99,8) gevonden voor de preventie van HPV-6-, HPV-11-, HPV-16- en HPV-18-geassocieerde CIN 2/3 bij vrouwen die nog niet met deze HPV-typen waren geïnfecteerd, en een effectiviteit van 51,5% (95%-BI: 40,6-60,6) bij alle vrouwen ongeacht een HPV-infectie.14

Bij meer dan 90% van de vrouwen zijn 4 jaar na vaccinatie met het quadrivalente vaccin antistoffen tegen HPV-6, HPV-11 en HPV-16 aantoonbaar. Bij 47,9% werden nog antistoffen tegen HPV-18 gevonden. Ruim 8 jaar na vaccinatie met het bivalente vaccin hadden alle onderzochte vrouwen nog antistoffen tegen HPV-16 en HPV-18. Voor beide vaccins zijn er 5-6 jaar na vaccinatie aanwijzingen voor een geheugenimmuunrespons.15,16

Kruisbescherming

Er zijn aanwijzingen dat er kruisbescherming optreedt tegen 1 of meer HPV-typen die niet opgenomen zijn in het vaccin. Bij het quadrivalente vaccin werd er een significante bescherming tegen CIN 2/3 gevonden door bescherming tegen HPV-types die fylogenetisch gerelateerd zijn aan HPV-16, met name HPV-31, bij 55,6% van de vrouwen.15 Bij het bivalente vaccin werd er kruisbescherming tegen CIN 2+ gevonden door bescherming tegen HPV-31, -33, -45 en -51 van respectievelijk 87,5, 68,3, 81,9 en 54,4%.17

Verwachting van nieuwe vaccins

Ontwikkeling van een tweedegeneratievaccin is wenselijk, gezien de noodzaak van 3 injecties, de beperkte bescherming tegen alleen HPV-16 en HPV-18 en de relatief hoge kosten, met name voor ontwikkelingslanden.18 Zo zou de ontwikkeling van een vaccin waarin het capside-eiwit L1 tot expressie is gebracht in de toekomst mogelijk een bredere bescherming kunnen opwekken met minder doses. Een multivalent HPV-vaccin tegen HPV-16, -18, -31, -33, -45, -52, -58, -6 en -11 wordt momenteel klinisch geëvalueerd.19

Implicaties voor beleid en praktijk

Kosteneffectiviteit

Bij het besluit van de minister om de HPV-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma op te nemen was de kosteneffectiviteit een belangrijk element. In de 2 kosteneffectiviteitsstudies waar de Gezondheidsraad zijn advies op baseerde, waren de kosteneffectiviteitsratio’s respectievelijk €21.000 en €30.000 per voor kwaliteit gecorrigeerd levensjaar (QALY).1,20 Hierbij werd uitgegaan van een prijs per dosis van €125 (3 doses, geen revaccinatie) en een opkomst van 85%. De kosteneffectiviteitsschattingen zijn in grote mate afhankelijk van de vaccinprijs maar door het statische karakter van het model nauwelijks van de opkomst. In het Gezondheidsraadrapport werd geschat dat de reductie in baarmoederhalskanker 54% zou bedragen bij een opkomst van 85%. Recentere analyses met een dynamisch model waarin indirecte effecten werden meegenomen en die uitgingen van de lagere opkomst, lieten een gunstigere kosteneffectiviteit zien.21 Bij een vaccinatiegraad van 50% werd de reductie in baarmoederhalskanker geschat op 47%. Hierbij werd rekening gehouden met groepsimmuniteit; zonder groepsimmuniteit was de reductieschatting 34%. Bij een hoge vaccinatiegraad is er weinig ruimte voor winst door groepsimmuniteit. HPV-vaccinatie was tot in het ongunstigste scenario onder de arbitraire grens van €20.000 per QALY en is daarmee dus kosteneffectief.

Vaccinatie buiten het Rijksvaccinatieprogramma

Preventieve vaccinatie is het zinvolst en doelmatigst vóór het begin van seksuele activiteit. Voor een individuele jonge vrouw kan vaccinatie toch zinvol zijn, ook als zij al seksueel actief is. De kans op een infectie met HPV-16 of HPV-18 is doorgaans heel klein. Doordat in de inhaalcampagne een klein aantal vrouwen gevaccineerd is die mogelijk al eerder een HPV- infectie hadden doorgemaakt, kan de bescherming door vaccinatie in deze groep lager zijn.

Het wordt afgeraden om voorafgaand aan vaccinatie een HPV-test te verrichten, omdat studies naar bescherming tegen re-infectie door antistoffen inconsistente resultaten laten zien.22 Er bestaat nog onvoldoende duidelijkheid over de vraag of de HPV-vaccinatie in aansluiting op een behandeling voor een CIN-afwijking zinvol is. Resultaten uit de FUTURE I- en II-studies laten zien dat de kans op een recidief-HPV-infectie na behandeling voor CIN kleiner was in de gevaccineerde groep dan in de placebogroep.23 Deze studies waren echter niet opgezet om dit te onderzoeken; het betrof een retrospectieve analyse in een subgroep. Daarom kan een effect pas worden aangetoond in een gerandomiseerde studie in deze doelgroep.

Preventieve vaccins tegen HPV hebben geen therapeutische werking tegen bestaande HPV-infecties en baarmoederhalskanker en voorstadia daarvan. Dit komt doordat de antistoffen tegen het L1-eiwit hun doel niet meer kunnen treffen als het HPV een cel geïnfecteerd heeft; ook blijkt dat de T-cel-respons tegen het L1-eiwit niet effectief is bij de bestrijding van afwijkingen.24,25

Bescherming tegen carcinomen

Een langdurige infectie met een hoogrisico-HPV-type kan ook tumoren van de vulva, de vagina, de anus, de penis veroorzaken, en van de tong, de tonsillen en de farynx. Het percentage HPV-positieve tumoren bij deze tumorsoorten is niet zo hoog als bij het cervixcarcinoom maar vormt nog steeds een aanzienlijk deel, variërend van 40-60%.26-28 Het ligt voor de hand om aan te nemen dat ook de incidentie van andere HPV-gerelateerde tumoren zal afnemen door de preventieve vaccinatie.

Vaccinatie van jongens

De Gezondheidsraad heeft bij de advisering over de preventie van baarmoederhalskanker door HPV-vaccinatie eventuele gezondheidswinst door het voorkómen van genitale wratten niet meegewogen. Ook heeft de raad afgezien van het advies om jongens HPV-vaccinatie aan te bieden.

De overweging om ook jongens te vaccineren zou kunnen zijn dat vaccinatie van meisjes én jongens HPV-infectie beter zou kunnen voorkómen en daarmee baarmoederhalskanker op latere leeftijd bij meisjes. Er bestaat dan nog een additioneel indirect effect door hogere groepsimmuniteit. Er waren echter te weinig data beschikbaar om zo’n advies op te kunnen baseren. Er is inmiddels onderzoek gepubliceerd dat laat zien dat vaccinatie van jongens in de huidige situatie een inefficiënte benadering zou zijn om de groepsimmuniteit te verhogen.29 Het is doelmatiger om in te zetten op verhoging van de vaccinatiegraad bij meisjes. Een optie voor de toekomst is om de HPV-vaccinatie uit te breiden ter voorkoming van andere ziekten, zoals HPV-gerelateerde kankers bij zowel vrouwen als mannen; 90-93% van anuskanker, 36-40% van peniskanker en 40-50% van de hoofd-halstumoren is HPV-gerelateerd. Ter preventie van genitale wratten is het een overweging om ook jongens te vaccineren en ze zo te beschermen tegen bepaalde typen HPV-infectie.

Het quadrivalente vaccin is effectief ter preventie van maligne en premaligne anale afwijkingen.30 Hoewel het vaccin door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is geregistreerd voor preventie van maligne en premaligne anale afwijkingen, heeft de Europese registratie-autoriteit deze indicatie niet opgenomen. Vanwege de lage incidentie in de algemene bevolking vond men de eventuele veiligheidsrisico’s niet opwegen tegen de gezondheidswinst.31 Mannen die seks hebben met mannen zijn een mogelijke doelgroep. De selectie van deze mannen is volgens de registratie-autoriteit echter lastig uitvoerbaar omdat deze groep niet bekend is op moment dat vaccinatie moet plaatsvinden, namelijk voorafgaand aan het begin van seksuele activiteit.

Conclusie

Sinds de ontdekking van de relatie tussen infectie met het humaan papillomavirus (HPV) en baarmoederhalskanker in 1974 is de preventie van HPV in een stroomversnelling geraakt. Het was het vertrekpunt voor vaccinontwikkeling en met de registratie van de eerste vaccins is dit proces nog niet ten einde gekomen. Naast vaccinatie is het bevolkingsonderzoek een belangrijke peiler voor de preventie van baarmoederhalskanker. In 2011 adviseerde de Gezondheidsraad tot vernieuwing van het bevolkingsonderzoek waarbij de HPV-test naast cytologisch onderzoek een plaats krijgt in de baarmoederhalskankerscreening.32

Door continue monitoring en zo nodig bijsturing van zowel HPV-vaccinatie als bevolkingsonderzoek zullen deze 2 complementaire programma's samen de hoogst mogelijke gezondheidswinst bieden in het voorkómen van baarmoederhalskanker.

Leerpunten

• De vaccinatie tegen het humaan papillomavirus (HPV) is sinds 2010 opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

• Deze biedt bescherming tegen HPV-16 en HPV-18.

• De vaccinatiegraad stijgt langzaam en ligt rond 56%.

• Ook bij een lage opkomst is de HPV-vaccinatie volgens berekeningen kosteneffectief.

• De vaccinatie biedt naast bescherming tegen baarmoederhalskanker ook bescherming tegen andere HPV-gerelateerde carcinomen, zoals tumoren van de vulva, de vagina, de anus, de penis, de tong, de tonsillen en de farynx.