Kan reactieve artritis door Chlamydia trachomatis worden veroorzaakt?

Reactieve artritis wordt sinds de jaren zestig als een apart ziektebeeld beschouwd. De afbakening van deze ‘nieuwe’ ziekte is gegrond op het klinische beeld, het verband met infecties door bepaalde micro-organismen en het verband met het HLA-B27-antigeen.1 De essentie van het klinische beeld is een steriele oligo- of monartritis, die 2 tot 8 weken na een darminfectie of na een infectie van de tractus genitalis begint. Vaak ontstaan ook extra-articulaire ziekteverschijnselen, vooral afwijkingen aan huid of slijmvliezen. De meest bekende, maar niet de meest frequente verschijningsvorm van reactieve artritis is de trias van artritis, urethritis en conjunctivitis: het syndroom van Reiter. Reactieve artritis is in wezen een verruiming van dit begrip. Deze benaming omschrijft het ziektebeeld in ieder geval beter dan de uitdrukking incompleet syndroom van Reiter.

Het verband met infecties

Het verband tussen reactieve artritis en darminfecties door Shigellae, Salmonellae, Yersinia en Campylobacter is tijdens epidemieën duidelijk aangetoond. Het verband in tijd, het voorkomen van verschillende symptomen en het verband met HLA-B27 (bij 60-80 aanwezig) zijn uitputtend beschreven. Minder is bekend over hoe vaak reactieve artritis na darminfecties voorkomt. Observaties tijdens epidemieën, zoals de ‘garnalenepidemie’ door Shigella flexneri die zich eind 1984 in ons land voordeed, bieden enig houvast.23 Maar over de frequentie van artritis na infectie met Campylobacter – een veel voorkomende oorzaak van diarree in de huispraktijk, die slechts sporadisch in verband is gebracht met reactieve artritis – zijn bijvoorbeeld amper gegevens beschikbaar. Men dient zich wel te realiseren, dat isolatie van een enteropathogene bacterie in een sporadisch geval van reactieve artritis nog niet betekent dat deze bacterie de artritis heeft veroorzaakt. Terecht is gewezen op het belang van gecombineerde klinische, serologische en bacteriologische waarnemingen.45

Het verband tussen artritis en geslachtsziekten is al enkele eeuwen geleden voor het eerst beschreven.1 Tegenwoordig hanteert men meestal de term ‘sexually acquired reactive arthritis’ (SARA). Ook patiënten met SARA blijken het HLA-B27 in meer dan 70 van de gevallen te bezitten. Dragers van dit antigeen hebben een tien maal zo grote kans na een seksueel verkregen urethritis gewrichtsontstekingen te krijgen.6 Het verband met micro-organismen is bij geslachtsziekten minder duidelijk dan bij de meeste darminfecties. Onderzoek wordt vooral op Chlamydia trachomatis gericht; daarnaast wordt aan Ureaplasma urealyticum een mogelijke rol toegekend bij de pathogenese van reactieve artritis. De artritis die bij gonokokkeninfecties kan optreden, wordt om drie redenen niet als een vorm van reactieve artritis beschouwd: gonokokken zijn vaak wel in gewrichtsvocht of synoviale membraan aantoonbaar, de ontsteking reageert in tegenstelling tot reactieve artritis wel op antibiotica en er is geen verband met het HLA-B27-antigeen.

VÓÓrkomem van reactieve artritis

Als een infectie met Chlamydia trachomatis inderdaad reactieve artritis zou kunnen veroorzaken, dan zou dit epidemiologisch van groot belang zijn. Enerzijds is Chlamydia een veel voorkomend micro-organisme, anderzijds is gebleken dat ook reactieve artritis een relatief vaak voorkomende aandoening is. Zo zijn er bijvoorbeeld aanwijzingen gevonden dat onverklaarde monartritis van een knie op reactieve artritis kan berusten.7 Ook is het mogelijk dat sommige gevallen van seronegatieve reumatoïde artritis beter als reactieve artritis kunnen worden geclassificeerd.8 Om de incidentie en prevalentie van reactieve artritis te bepalen zijn formele criteria nodig. Als voorlopig diagnostisch criterium is de combinatie van langer dan een maand bestaande artritis met hetzij urethritis of cervicitis, hetzij bilaterale conjunctivitis voorgesteld.9

Door het ontbreken van definitieve criteria is ook het relatieve voorkomen van reactieve artritis bij mannen en vrouwen niet nauwkeurig bekend. De hogere frequentie van het syndroom van Reiter en SARA bij mannen berust waarschijnlijk op het feit dat urethritis bij mannen vaker klachten veroorzaakt dan bij vrouwen. Reactieve artritis na darminfecties blijkt bij mannen en vrouwen in ongeveer dezelfde frequentie voor te komen. Voor de praktijk is van belang dat reactieve artritis waarschijnlijk de meest voorkomende oorzaak van artritis bij mannen voor het 50e levensjaar is en dat na aspecifieke urethritis in ca. 3 van de gevallen reactieve artritis ontstaat.6 Zoals reeds gesteld is het moeilijk de frequentie van reactieve artritis na darminfecties aan te geven, vermoedelijk ligt deze in dezelfde orde van grootte.1

De rol van chlamydia trachomatis

De Chlamydiae vormen een aparte groep micro-organismen, behorend tot de bacteriën. Zij zijn goed gevoelig voor antibiotica; in de praktijk wordt meestal tetracycline toegepast. Chlamydia trachomatis kan afhankelijk van de onderzochte groep bij 3-5 van mannen zonder verschijnselen van urethritis en bij 5-20 van gezonde vrouwen uit de urethra worden gekweekt.1011 Bij mannen met aspecifieke urethritis is 50 van de kweken van Chlamydia positief, dat betekent dat Chlamydia vaker voorkomt dan Neisseria gonorrhoeae. Hoewel veel infecties dus zonder symptomen verlopen en strikt genomen niet aan de postulaten van Koch is voldaan, beschouwt men Chlamydia toch als de verwekker van urethritis en dus als een pathogeen micro-organisme. Behalve urethritis kan Chlamydia een groot aantal andere ziekten veroorzaken. De belangrijkste hiervan zijn: insluitselconjunctivitis, die tot trachoom kan leiden, en salpingitis, die infertiliteit kan veroorzaken. Lymphogranuloma venereum wordt verwekt door een serologisch gedefinieerde subgroep van Chlamydiae.

In diverse onderzoeken is het tamelijk vaste verband in de tijd tussen een ‘nieuw’ seksueel contact, het ontstaan van urethritis en het begin van artritis bevestigd.12-15 Deze tijdsrelatie pleit voor een seksueel overdraagbaar micro-organisme als oorzaak van de artritis. Omdat urethritis in de helft van de gevallen door Chlamydia wordt veroorzaakt, ligt voor de hand dat naar een causaal verband tussen Chlamydia en reactieve artritis is gezocht. Een andere aanleiding hiervoor was dat een algemene infectie met Chlamydia bij schapen en koeien een op reactieve artritis gelijkend ziektebeeld kan veroorzaken.16

Bij mannen met SARA leveren kweken op Chlamydia in ongeveer 40 een positief resultaat op. Dit lijkt op het eerste oog het verband te steunen, maar het aantal positieve kweken is niet hoger dan bij mannen met alleen urethritis. Het bevestigt dus het verband tussen artritis en urethritis, niet tussen artritis en Chlamydia.

Titerstijging van tegen Chlamydia gerichte antistoffen van IgG- en IgM-klasse werd in diverse onderzoeken bij ca. 40 van patiënten met SARA gevonden. Deze titerstijging bleek hoger bij mannen met SARA dan bij mannen met alleen urethritis. Bij controlegroepen van patiënten met reumatoïde artritis, ziekte van Bechterew en lupus erythematosus disseminatus werden geen verhoogde titers gevonden.1217 Ook een test voor de cellulaire immuniteit, de lymfocytentransformatierespons op Chlamydia, viel bij mannen met SARA hoger uit dan bij mannen met alleen urethritis. Dat het hier om een aspecifieke immuunstimulatie gaat is niet waarschijnlijk, omdat de lymfocytentransformatierespons op Candida-antigeen in beide groepen identiek was. Tenslotte bleek ook de respons op Chlamydia van lymfocyten uit gewrichtsvocht van patiënten met SARA hoger dan die van patiënten met andere vormen van artritis. Al deze bevindingen maken aannemelijk, dat Chlamydia althans bij een deel van de patiënten met SARA een causale rol speelt.

Wat betreft de pathogenese dringt de vraag zich dan op of Chlamydia niet toch door directe invasie van synovia of kraakbeen een septische artritis veroorzaakt. Deze mogelijkheid is in zoverre reëel, dat verschillende onderzoekers inderdaad Chlamydiae hebben gekweekt uit gewrichtsvocht en (of) aangetoond in synoviaweefsel.16 Omdat dit echter maar bij een klein aantal patiënten is gelukt en de artritis ook bij een positieve kweek van gewrichtsvocht niet duidelijk op antibiotica reageert, is deze theorie min of meer verlaten. Andere hypothesen voor het ontstaan van reactieve artritis omvatten kruisreactiviteit tussen microbiële antigenen en weefselstructuren ofwel afzetting van circulerende immuuncomplexen in gewrichten.1718 Geen van deze hypothesen is bewezen. Voorlopig moeten wij dus volstaan met de constatering dat infectie met bepaalde micro-organismen, waaronder Chlamydia, bij daarvoor gepredisponeerde personen reactieve artritis kunnen veroorzaken.

Betekenis voor de praktijk

Bij patiënten met een asymmetrische oligoartritis, zeker als het de benen betreft, staat reactieve artritis hoog in de differentiële diagnose. Behalve eventuele conjunctivitis of iritis vormen urethritis en (of) cervicitis een sterke aanwijzing voor het bestaan van reactieve artritis. In besliskundige termen uitgedrukt heeft de combinatie van langer dan een maand bestaande artritis met urethritis of cervicitis op grond van de voorlopige criteria een sensitiviteit van 84 en een specificiteit van 98.9 Dit betekent dat de diagnose reactieve artritis met redelijke betrouwbaarheid op grond van het klinische beeld en eenvoudig aanvullend onderzoek kan worden gesteld. De kostbare HLA-B27-bepaling zal voor een patiënt met bovengenoemde combinatie van ziekteverschijnselen weinig zekerheid aan de diagnose toevoegen.19 Voor de prognose heeft deze bepaling in zoverre enige betekenis, dat de ziekte bij dragers van dit antigeen een wat ernstiger beloop heeft.11220

Bij een patiënt met mono- of oligoartritis, is gericht bacteriologisch onderzoek om twee redenen van belang. Ten eerste kan het aantonen van infectie met een van de hier genoemde micro-organismen de diagnose reactieve artritis steunen. Ten tweede is behandeling met antibiotica voor de enteritis of de urethritis dan wel cervicitis meestal vereist. Wat Chlamydia betreft is in dit opzicht van belang dat venereologen meestal adviseren ook infecties zonder symptomen met een antibioticum te behandelen. Over dit laatste standpunt bestaat echter geen volledige consensus. Als er een redelijk vermoeden op een recente darminfectie bestaat, zal men natuurlijk onderzoek in deze richting inzetten. Is er in de anamnese sprake van een recent, nieuw seksueel contact, dan moet naar urethritis of cervicitis worden gezocht. Omdat bij vrouwen geslachtsziekten vaak asymptomatisch verlopen, is bij hen bacteriologisch onderzoek zonder meer geïndiceerd. Voor mannen zonder écoulement of dysurie kan men dit laten afhangen van urineonderzoek. Een drie-glazenproef levert soms de enige aanwijzing voor urethritis op. Het bacteriologische onderzoek dient zowel op gonokokken als op Chlamydia te worden gericht. Behalve kweken kunnen de goedkopere en snellere enzym-immunoassay (ELISA) op gonokokken of de directe immunofluorescentietest op Chlamydia worden gebruikt.21 In alle handboeken stelt men, dat bij reactieve artritis geen gunstig effect op de artritis mag worden verwacht van antibiotische therapie. Toch meent een enkeling, dat zo'n behandeling de prognose op langere termijn zou kunnen verbeteren.22 Een gecontroleerd onderzoek naar een eventueel ziektemodificerend effect van antibiotica is nimmer uitgevoerd. De relatief gunstige prognose voor patiënten met artritis nodigt hiertoe ook niet uit. Binnen een jaar zijn de meeste patiënten vrij van klachten; bij hen is symptomatische behandeling bestaande uit ‘gedoseerde’ rust en niet-steroïde anti-inflammatoire middelen afdoende. Bij de overige patiënten – en dit zijn er meer dan voorheen werd aangenomen – kan reactieve artritis een chronisch progressief of recidiverend beloop nemen, waarbij ernstige invalidering kan ontstaan. Een geleidelijke overgang naar de ziekte van Bechterew komt bij ca. 10 voor. Gecontroleerd onderzoek naar het effect van medicamenteuze behandeling van deze patiënten is nog niet verricht.

Conclusie

Met de invoering van de entiteit reactieve artritis is een ruimer kader geschapen voor het syndroom van Reiter. Binnen dit kader past ook de artritis na seksueel verkregen urethritis, met uitzondering van gonokokkenartritis. Ook blijkt bij een aantal patiënten tot nu toe onverklaarde mono- of oligoartritis als reactieve artritis te kunnen worden beschouwd. Mede daardoor is deze aandoening een relatief vaak voorkomende vorm van artritis geworden. De pathogenese van reactieve artritis is nog niet opgehelderd. De voorlopige conclusie luidt, dat de (erfelijk bepaalde) aard van de immuunreactie van de patiënt van groot belang is en dat micro-organismen een rol spelen bij het tot uiting komen van de ziekte. Een van deze micro-organismen is Chlamydia trachomatis: bij 40 van mannen met SARA kan een recente Chlamydia-infectie worden aangetoond. Voor de praktijk betekent dit, dat bij patiënten met een onverklaarde artritis aan de mogelijkheid van een soms asymptomatisch verlopende infectie van de tractus genitalis moet worden gedacht en gericht onderzoek naar Chlamydia trachomatis en gonokokken vaak nodig is.