Charcot en Brown-Séquard; de controverse over de cerebrale lokalisatie

Het is dit jaar 100 jaar geleden dat Jean-Martin Charcot (1825-1893) op 68-jarige leeftijd overleed. Hij was de eerste hoogleraar in de neurologie ter wereld en bracht aan het Hopital de la Salpêtrière in Parijs een neurologische afdeling tot ontwikkeling die haar weerga niet kende. De klinische neurologie had rond 1850 nog geen onafhankelijke status als wetenschappelijke discipline. Charcots naam bleef verbonden aan tal van neurologische ziektebeelden. De openbare ‘leçons de mardi’ waren wereldberoemd.

Over het leven en werk van Charcot is al veel geschreven.1 In dit artikel wordt Charcot bezien vanuit zijn persoonlijke en wetenschappelijke relatie met Charles-Edouard Brown-Séquard (1817-1894). Brown-Séquard, de meesten wel bekend vanwege het naar hem genoemde syndroom van de enkelzijdige spinale laesie met ipsilaterale parese en contralaterale pijnzinstoornis, was evenals Charcot een kleurrijk man. Zij hebben elkaar meerdere keren in hun carrière ontmoet en er bestond wederzijds respect. De belangrijkste wetenschappelijke controverse tussen beiden was die van de cerebrale lokalisatie. Terwijl Charcot geloofde in lokalisatie in omschreven gedeelten van de hersenen, verdedigde Brown-Séquard de stelling dat er een diffuse lokalisatie in netwerken bestond.

Charcot

Jean-Martin Charcot begon zijn medische carrière na het behalen van zijn artsexamen in 1848.1 Alhoewel in de basisvakken, zoals de neurofysiologie en neuro-anatomie, toen al veel werk was verricht, was de klinische neurologie nog weinig ontwikkeld. Een van de belangrijkste ontwikkelingen in de neurofysiologie was de ontdekking van de functie van de voor- en achterwortel, deels door Bell (1811), doch voornamelijk door Magendie (1822).2 Marshall Hall had belangrijk werk verricht ten aanzien van de reflexactiviteit van het ruggemerg. De neuroanatomie was in de jaren dertig van de 19e eeuw door Schwann, Valentin, Purkinje, Remak en Waller met behulp van de microscoop voor een belangrijk deel ontrafeld.3 De functie van het ruggemerg was, na belangrijk inleidend werk door Magendie, verder succesvol onderzocht door onder meer de Nederlander Van Deen, die later hoogleraar in de fysiologie in Groningen werd, door Stilling en vooral door Brown-Séquard.45 Met betrekking tot de klinische neurologie waren er al wel enkele werken gepubliceerd, meestal als onderdeel van algemeen-geneeskundige of pathologisch-anatomische boeken; er waren echter slechts enkele pioniers die de kennis van de neurologie hadden verzameld in belangrijke boeken, zoals Romberg in zijn Lehrbuch der Nervenkrankheiten des Menschen (1840-1846).

In 1862 werd Charcot hoofd van een van de grootste afdelingen van de Salpêtrière, alwaar hij reeds tijdens zijn opleiding als ‘interne’ (1848-1852) had gewerkt. De Salpêtrière, onder Lodewijk XIII gebouwd als arsenaal (de naam herinnert aan salpeter, bestanddeel van kruit), was in de 17e eeuw een tehuis voor armlastigen, een soort ‘stad in een stad’, bestaande uit ongeveer 45 gebouwen.3 Eind 18e eeuw leverden Pinel en Esquirol hiervandaan belangrijke wetenschappelijke psychiatrische bijdragen. Ten tijde van Charcot woonden er ongeveer 5000 vrouwen, van wie velen bijzondere neurologische ziektebeelden vertoonden. Terwijl er vóór Charcots komst nog geen laboratoria, onderzoekkamers of onderwijsfaciliteiten waren, beschikte hij na een aantal jaren over een microscopisch-anatomisch laboratorium, een fotografische afdeling (onder leiding van Albert Londe),67 een artistiek-anatomische afdeling (onder leiding van Paul Richer en later Henri Meige), een oftalmologische afdeling (onder leiding van Henri Parinaud) en een afdeling voor klinische psychologie. Bij het systematisch onderzoek van opgenomen patiënten werd Charcot in de eerste jaren onder meer bijgestaan door Duchenne en vooral door Vulpian. Charcots kenmerkende methode om tot een ziekte-indeling te komen was de klinisch-anatomische: hij vergeleek hetgeen hij in de kliniek tegenkwam met wat hij bij pathologisch-anatomisch onderzoek waarnam.1 In 1866 begon hij met de eerste serie klinische lessen. Er was nog geen amfitheater en door de geografische ligging en de vroegere reputatie van de Salpêtrière (eind 17e eeuw was zelfs een deel als gevangenis in gebruik) was er aanvankelijk weinig belangstelling.8

Nadat hij in 1872 Vulpian had opgevolgd als hoogleraar in de pathologische anatomie, werd Charcot in 1882 hoogleraar in de ‘kliniek van de ziekten van het zenuwstelsel’. Hij leverde belangrijke bijdragen aan de kennis van vele neurologische ziektebeelden: zo onderscheidde hij de tremor optredend bij paralysis agitans van die bij multipele sclerose en beschreef de trias nystagmus, dysartrie en intentietremor bij dit laatste ziektebeeld. Hij beschreef nauwkeurig de amyotrofe laterale sclerose (ziekte van Charcot) en samen met zijn leerling Pierre Marie publiceerde hij over de peroneale atrofie, in hetzelfde jaar als Howard Henry Tooth in Cambridge (1886). De gewrichtsveranderingen bij zenuwletsels, in het bijzonder bij tabes dorsalis, werden door hem beschreven (Charcot-gewrichten).9 De destijds waarschijnlijk populairste beschrijvingen en demonstraties waren die van hysterische patiënten (figuur 1). Charcot trachtte dit ziektebeeld te onderscheiden van epilepsie. Bij het onderzoek gebruikte hij dikwijls de hypnose. De laatste maanden van zijn leven zag hij in dat zijn ideeën over hysterie aan grondige revisie toe waren, doch hij kreeg hiertoe niet de kans.11 Babinski bemerkte dat symptomen bij sommige hysterische patiënten in de Salpêtrière verdwenen na Charcots dood.12 Breuer en Freud publiceerden hun historische bijdrage over hysterie 2 jaar na het overlijden van Charcot.

Charcot was – evenals Richer, zijn leerling in de neurologie en tevens beeldhouwer – een begaafd tekenaar en illustreerde zelf veel van zijn werken.6713 De laatste jaren voor zijn dood en vooral erna was er ook wel kritiek op zijn autoritaire houding, zijn theatrale manier van onderwijzen en het aantrekken van niet medisch geschoold publiek.11

Brown-sÉquard

De carrière van Charles-Edouard Brown-Séquard (figuur 2) is wat moeilijker te volgen dan die van Charcot, doordat hij op diverse plaatsen in de wereld zijn experimentele en klinische arbeid verrichtte: Parijs, Londen, Richmond, Boston, New York, Mauritius.14 Hij werd op Mauritius geboren in 1817, was daardoor Engels staatsburger, en volgde zijn medische opleiding in Parijs. Hij begon al vroeg met het uitvoeren van dierexperimenten op het particuliere laboratorium van Martin Magron. Nadat hij onder meer bij de internist Trousseau als ‘externe’ werkzaam was geweest, promoveerde hij in 1846 op het proefschrift Recherches et expériences sur la physiologie de la moelle épinière.

Door voortzetting van zijn onderzoek in de jaren 18461855 kon hij aantonen dat sensibele banen na te zijn binnengetreden in het ruggemerg, en na over een korte afstand in de achterstreng te zijn afgedaald of opgestegen, eerst naar de contralaterale zijde van het ruggemerg kruisen om pas daarna op te stijgen naar de hersenen. Met klinische observaties bevestigde hij deze bevindingen. Weinig bekend is dat hij ongeveer 50 jaar later, enkele maanden voor zijn dood, deze theorie weer op losse schroeven zette. Hij verklaarde veel waarnemingen met het zogenaamde ‘werking op afstand’-principe, gebaseerd op inhibitie en dynamogenese (excitatie), waarover in het navolgende meer.

Brown-Séquard werkte vanaf 1860 onder meer in het National Hospital for the Paralysed and Epileptic in Londen. Van 1864 tot 1866 gaf hij, met onderbrekingen, colleges in de fysiologie en pathologie van het zenuwstelsel aan de Harvard Universiteit in Boston. Pas in 1878, na zijn naturalisatie tot Frans staatsburger, werd hij hoogleraar in de geneeskunde aan het Collège de France, als opvolger van Claude Bernard. Zijn overige bijdragen aan de fysiologie en de klinische geneeskunde betroffen de vasomotorische zenuwen (op dit gebied rivaliseerde hij met Claude Bernard), de functie van de bijnieren en de artificiële hereditaire epilepsie, welk werk onder meer geciteerd werd door Charles Darwin.15 Zijn onderzoeken met betrekking tot testikelextracten hebben zijn goede naam bij tijdgenoten mogelijk geschaad, alhoewel hij jaren later toch als een van de belangrijkste grondleggers van de endocrinologie werd beschouwd.

Controverse

Een van de eersten die de weg openden tot de moderne lokalisatiedoctrine was Franz Joseph Gall met de frenologie, een pseudo-wetenschappelijke theorie volgens welke psychische functies in de hersenschors moesten worden gezocht in omschreven centra. De ontdekking van de functie van voor- en achterwortel van het ruggemerg door Magendie en Bell vormde hierbij een belangrijke mijlpaal. Flourens, hoogleraar in de vergelijkende anatomie te Parijs, hield functielokalisatie met zijn beschouwing van de equipotentialiteit van de hemisferen geruime tijd tegen, totdat Broca in 1861 het spraakcentrum ontdekte. In de tweede helft van de 19e eeuw stel

den Fritsch en Hitzig op experimentele wijze en Charcot en Broca op grond van klinisch-anatomisch onderzoek hun theorieën op over cerebrale lokalisatie in centra met een duidelijk omschreven functie. Zij werden ook wel de ‘localisateurs’ genoemd en hadden onder de clinici en fysiologen veel aanhangers. Voor de klinische neurologie bleken de bevindingen van de localisateurs uiteindelijk van groot belang: een frontale laesie links had meestal een afasie tot gevolg, en enkelzijdige verlammingen waren het gevolg van contralaterale focale hersenbeschadigingen.

Vanaf het begin van de jaren zeventig schreef BrownSéquard diverse artikelen waarin hij, op grond van experimenteel onderzoek en klinische bevindingen, de gangbare opvattingen met betrekking tot de cerebrale lokalisatie bestreed. Redenen waarom hij zich in de gelederen van de tegenstanders, zoals Goltz, opstelde, waren de uiteenlopende resultaten van zijn experimenten en de wisselvalligheid van de uitvalsverschijnselen die hij bij patiënten had waargenomen. Hij kwam daardoor tot andere inzichten en introduceerde een ‘netwerktheorie’: het concept van de ‘réseau de cellules anastomosées’, waarmee hij bedoelde dat cellen voor een bepaalde functie niet in een groep bij elkaar liggen, doch verspreid in het zenuwstelsel. Daardoor kon hij beter verklaren hoe beschadigingen op diverse plaatsen in het zenuwstelsel een zelfde functiestoornis (bijvoorbeeld afasie) kunnen veroorzaken. Hij trok zelfs het bestaan van de gekruiste lokalisatie in de hersenen in twijfel en kende vele experimentele en klinisch-anatomische voorbeelden van ongekruiste (homolaterale) en dubbele innervatie (zoals paraparese ten gevolge van enkelzijdige beschadiging in de hersenen).

In vele publikaties in diverse wetenschappelijke tijdschriften demonstreerde Brown-Séquard zijn standpunt aan de hand van door hemzelf of door collegae geobserveerde klinische voorbeelden.14 De sleutel bij de verklaring voor zijn controversiële bevindingen vormde zijn theorie van ‘werking op afstand’. De belangrijkste fenomenen waarop hij deze theorie baseerde, waren de inhibitie (een fenomeen dat reeds bekend was, maar door hem grondig werd bestudeerd en gegeneraliseerd) en de dynamogenesis (een principe dat hij als eerste beschreef en dat tegenwoordig beter bekend is als ‘facilitatie’ en ‘excitatie’). De uitwerking van prikkeling of beschadiging van het zenuwstelsel schreef hij toe aan de invloed van dit principe en hij verklaarde veranderingen in het zenuwstelsel uit combinaties van beide fenomenen. Sherrington, Nobelprijswinnaar (1932) en een van de voornaamste grondleggers van de neurofysiologie, zou jaren later naar Brown-Séquards ideeën hierover verwijzen.16

Vooral in de jaren 1875-1876 trad Brown-Séquard tijdens de vergaderingen van de Société de Biologie regelmatig in debat met Charcot. Zo probeerde hij Charcot aan de hand van een casus die door Charcot zelf tezamen met Duvaine was gepubliceerd, te overtuigen van diens ongelijk. Het betrof een patiënt met een tumor in de rechter hemisfeer bij wie een parese van de rechter hand bestond. Op vragen van Brown-Séquard antwoordde Charcot dat de observatie dateerde van een tijd waarin de beschrijvingen niet compleet waren. Door zijn klinisch-anatomische ervaring had Charcot geleerd dat tumoren zich niet leenden voor bestudering van de lokalisatie, ten gevolge van het feit dat ze ruimte innemen en met oedeem gepaard gaan. Hij wenste alleen nog observaties van vroeger bij zijn onderzoek te betrekken waarvan ‘tekeningen waren gemaakt die met precisie de plaats en de grenzen van de veranderingen markeren’. Vulpian schreef de ipsilaterale parese toe aan de overheersende ‘hydropysie ventriculaire’ aan de tegenoverliggende zijde van de hersenen.

Brown-Séquard vond zoveel gevallen die in strijd waren met de lokalisatietheorie dat hij waarschuwde tegen het gebruik van de trepaan: ‘What I wish to do now is to show that anyone who would be led to apply the trephine to the cranium simply by a supposition that there is pressure upon a certain convolution, or group of convolutions, because certain symptoms appear, would commit a dangerous blunder.’17

In 1888 publiceerden Brown-Séquard en Charcot beiden hun opvattingen over cerebrale lokalisatie in het Amerikaanse tijdschrift Forum. Brown-Séquard schreef dat iedere hersenhelft afzonderlijk kan uitvoeren wat de hersenen als geheel kunnen.18 Als voorbeeld noemde hij onder meer de verschillende plaatsen van beschadiging die tot bewusteloosheid kunnen leiden. Charcot onderkende in zijn artikel twee benaderingswijzen van het vraagstuk van de hersenlokalisatie, een fysiologische en een klinische.19 Een verschil tussen beide richtingen was, aldus Charcot, dat de clinici het met elkaar eens waren en de fysiologen niet. Tegenover Brown-Séquards ‘werking op afstand’ en tegenover de fysiologie in het algemeen stelde Charcot dat niet moest worden vergeten dat theorievorming een secundaire taak is en dat men in ieder geval niet kan toestaan dat anatomische en klinische waarnemingen in twijfel worden getrokken naar aanleiding van theoretische beschouwingen. Hij vond dat de resultaten van dierproeven niet zonder meer geldig konden worden verklaard voor de mens. Bij nauwkeurig en kritisch klinisch-anatomisch onderzoek, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen irritatieve en destructieve lokale afwijkingen, bleek een hersenbeschadiging altijd gepaard te gaan met een contralaterale parese, aldus Charcot. Bij de meeste gevallen die hiermee in tegenspraak leken te zijn, zou sprake zijn van een vergissing; deze voorbeelden zouden de toets van strenge en methodologische kritiek niet kunnen doorstaan. Toch besloot Charcot zijn artikel met een belangrijk praktisch standpunt van Vulpian: het feit dat een laesie op een bepaalde plek een bepaald verschijnsel kan veroorzaken, betekent niet dat aan de intacte plek bij uitsluiting een bepaalde functie mag worden toegekend.19

De kritiek van Charcot aannemend besloot BrownSéquard 2 jaar later geen gevallen van hersentumoren meer als lokalisatiebewijs te gebruiken.20

Later zou blijken dat Brown-Séquards ideeën over lokalisatie in netwerken toch van grote wetenschappelijke waarde waren, alhoewel hij methodologisch niet altijd de juiste wegen had gevolgd.14 Hij leefde echter in een tijd waarin de lokalisatiegedachte hoogtij vierde, onder meer na de ontdekkingen van Virchow met betrekking tot de cellulaire pathologie.

Correspondentie

Ook in andere omstandigheden had Brown-Séquard met Charcot te maken. Bij zijn geruchtmakende experimenten met en later wereldwijde verspreiding van testikelextracten, die voor allerlei therapeutische doeleinden werden gebruikt, waarschuwde Brown-Séquard zijn leerling en latere opvolger d'Arsonval het extract niet zonder meer aan Charcot op te sturen: 'S‘il en est ainsi, je vous prie de refuser absolument. Le laboratoire ne peut pas devenir ce qu'on appelle une clinique. De plus si c'est un cas de neurasthenie dites à Charcot mardi à l'Académie de Médecine que`ce traitement échoue en général contre ces cas là’.14

Reeds in 1875 was Brown-Séquard, tijdens een verblijf in de V.S., begonnen de werking van testikelextracten te bestuderen. Behalve uit experimenten met dieren leidde hij ook uit inspuiting van testikelextract bij zichzelf af dat deze stof een gunstig effect had op kracht en uithoudingsvermogen. Zelfs het denkvermogen zou erdoor verbeteren. Zijn experimenten en klinische toepassing leidden tot een nieuwe therapeutische richting in de geneeskunde: de organotherapie.

Brown-Séquards ‘spinale epilepsie’, een vorm van epilepsie die ongeveer een halve eeuw lang als klinische entiteit heeft standgehouden, bracht Charcot in verband met de enkelclonus bij patiënten met multipele sclerose: ‘Messieurs, le phénomène dont je viens d'esquisser les principaux caractères n'est autre que l’épilepsie spinale, décrite par M. Brown-Séquard.‘21

Brown-Séquard had in de jaren vijftig gevonden dat zijn proefdieren nadat enkelzijdige dwarslaesies waren aangebracht ‘epilepsie’ kregen, in de vorm van trekkingen in de niet verlamde lichaamsdelen. Hij nam ook waar dat deze vorm van verworven epilepsie erfelijk was.15 In de jaren daarna werd hij door velen beschouwd als expert op het gebied van epilepsie. Op suggestie van Locock beproefde hij bromide als geneesmiddel. Hoe enkele collegae van Charcot rond 1892 over de ‘professeur’ dachten, gaf Brown-Séquard in zijn correspondentie naar aanleiding van een conflict tussen Charcot en een vroegere leerling weer: ‘J'ai été bien heureux d'apprendre l'heureuse terminaison de l'affaire BouchardCharcot ... le règne de Charcot est donc fini à l’école et cela du grand avantage de sa moralité.‘14

Brown-Séquard verwijst hier naar een conflict tussen Charcot en Bouchard, die vanaf 1872 hoogleraar in de algemene pathologie was. Charcot meende dat Bouchard, als voorzitter van een commissie ter benoeming van een ‘professeur agrégé’, zijn leerlingen wilde bevoordelen ten nadele van Charcots leerling Babinski, die nadien nimmer een leerstoel bezette en tot 1922 ‘chef de service’ in het Hôpital de la Pitié bleef.12

Dit alles neemt niet weg dat de initiatieven die Charcot genomen heeft en de methode die hij hanteerde uiteindelijk van onschatbare waarde zijn gebleken voor de neurologie. Daarom werd hij dit jaar in Parijs,22 en Vancouver (tijdens het World Congress of Neurology) uitgebreid herdacht.